[发明专利]异噁唑吡啶酮在制备用于缓解或减轻温血哺乳动物关节炎和哮喘的症状的药物中的用途

说明书

本申请要求于2009年1月13日递交的名称为将取代的异 唑吡啶酮(pyridinone)用作离解的糖皮质激素的方法的临时申请系列号61/144,326的权益，其整个内容全部在此引入。

关于联邦赞助的研究或开发的声明

本发明一部分是在美国政府支持下进行的并由以下机构授权：国立卫生研究院(National Institutes of Health)NIH许可号DK 071662。美国对本发明拥有一定的权利。

发明背景

糖皮质激素受体(GR)为一种类固醇激素受体，其属于核受体超家族(核受体亚族3，属C，成员1)。GR通过染色体5(5q31)上的NR3C1基因编码。GR在许多生理过程中起重要作用，例如调节葡萄糖和脂类代谢、骨发育，以及保持身体盐分平衡。

GR通过与它的配体(例如肾上腺皮质激素)结合发挥其生理作用。GR的激活型具有两个主要的作用机理：靶基因表达的反式激活(transactivation)和反式阻抑(transrepression)。“反式激活”为直接的作用机理，包括GR的同源二聚体化，通过主动转运至核的易位，以及结合至特定DNA效应元件，由此活化基因转录。在反式阻抑中，GR没有直接结合靶DNA，作为代替地，GR通过蛋白质-蛋白质相互作用与其它转录因子例如NF-kB或AP-1连接，由此阻抑所连接转录因子的转录活性，例如，IL-6、IFN-b、ICAM1等基因上的NF-kB转录活性。

GR为治疗抗炎和自身免疫疾病的靶点，例如风湿性关节炎、哮喘、同种异体移植排斥和过敏性皮肤疾病。治疗是基于主要促炎细胞因子上GR的反式阻抑性质，例如TNF-α、IL-8、IL-6和IL-1β。GR也对NF-kB具有反式阻抑性质。NF-kB不是促炎细胞因子，但是是促炎细胞因子的主要调节物，即，它可以诱导许多促炎细胞因子，例如IL-1b、IL-6、IL-8、IFN-b。通常NF-kB的活化在炎症开始时发生。

GR也是治疗白血病尤其是儿童急性淋巴母细胞白血病(ALL)的重要靶点。该治疗基于在白血病细胞中用肾上腺皮质激素样GR激动剂例如地塞米松(DEX)诱导细胞凋亡。

不幸的是，由于GR的不期望的反式激活活性，肾上腺皮质激素样药物可以导致副作用。像这样，肾上腺皮质激素样药物的长期使用可以导致糖尿病、骨质疏松症、皮肤萎缩和生长迟缓。因此，肾上腺皮质激素样抗炎药物研发的一项重要工作是鉴别可以保持或者增加GR反式阻抑活性而仅有最小GR反式激活活性保留的GR配体。这样的GR配体被称作“离解的GR配体”。然而，所有已知鉴别离解的GR配体的尝试已经导致GR配体要么(a)仅保留它非常小部分的反式阻抑活性，要么(b)具有显著的反式激活活性，例如，不希望的副作用。如此这样，所有这些已知的化合物迄今为止没有被用于临床。

发明简述

本发明包括在有益的温血哺乳动物中治疗疾病的一种方法，所述疾病选自关节炎、哮喘、狼疮、同种异体移植排斥、过敏性皮肤疾病、白血病、多发性硬化、炎性肝病、自身免疫性肝炎、炎性肠病、代谢性疾病、动脉粥样硬化、脑水肿、休克、血癌、和肾上腺皮质缺乏，其包括给予治疗有效量的式(I)异 唑[4，5-c]吡啶

其中：

X₁为-N＝和-CR₁＝；

R₁为-H，

C₁-C₃烷基，

-(CH₂)_x-N(R_1-1)(R_1-2)其中x为0、1或2以及其中R_1-1和R_1-2为相同或不同并且为-H和C₁-C₃烷基，条件是当R_1-1和R_1-2都为C₂烷基时，该烷基基 团可以被环化以形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)和N-甲基哌嗪基的杂环；

-O-R_1-3，其中R_1-3为-H、C₁-C₃烷基和苯基；