[发明专利]用于制备三维多孔管状支架的方法及设备

说明书

相关申请

本申请要求2009年6月25日提交的美国临时申请No.61/220,424的优先权，该美国临时申请的内容通过全文引用包括在本文中。

发明背景

细胞组织和器官的再生是一个发展迅速的领域。通过使得宿主得以利用他或她自身的细胞来进行细胞组织再生、修复破损神经与血管等，可以解决传统移植中常见的问题，例如供体组织/器官短缺以及宿主排斥反应。

制备人工组织的重要方法之一是组织工程，它将三维(3D)支架、前体细胞和生物因子结合使用，从而“生长”出一个活的组织或器官。3D支架为细胞提供了在其再生过程中附着的结构，从而引导细胞长成具有所需要结构的尺寸和形状。在这一组织再生过程中，3D支架必须允许细胞迅速粘附、迅速增殖，从而形成新的组织。在这一协同有序的组织形成过程中，细胞的粘附、增殖、迁移和分化会受到3D支架的微结构和表面生化性能的显著影响。因此，3D支架的设计首先要考虑的就是生物特性和内部结构，其中，孔隙率和材料的连接性为细胞和组织生长提供必要的结构完整性、质量传输和全面的微环境。此外，细胞在3D支架中的存活和增殖需要获得氧气和生长必需分子。生长必需分子在3D支架中的输送受支架的结构设计和拓扑结构控制，其由几个重要设计参数决定，所述参数例如：孔隙度、孔隙连通性、曲折度、支架材料渗透性能和扩散性能。

3D支架的机械性能也是一个非常重要的因素。通过设计支架的多孔结构或搭建结构，可以设计3D支架的机械性能以满足应用要求，这样，3D支架可以扩展、拉伸或者弯曲。某些应用需要种植细胞的3D支架在循环载荷下进行培养，以便模拟体内的动态组织生长环境。一些3D支架还需要能够折叠或压缩，以使得它们易于输送。当这些折叠的支架被送至该位置，它们就可以展开或扩展来起到它们的需要的功效。

例如，血管支架必须可扩展和可拉伸，并且具有足够的强度来保持血管张开以使得血液流过，这就需要将支架设计成允许压缩、伸展并且弯曲的结构。此外，还可以通过采用具有不同机械性能的材料，来进一步调节支架的机械性能。

人体组织和器官有不同的形状和尺寸。许多组织或器官有明显的管状结构，所述器官例如血管、食道、肠道、胆管、输尿管等等。当血管受到损伤且需要再生时，就需要三维管状支架进行血管再生。支架为细胞提供了细胞粘附和生长的外源性框架。因此，有一个制备与目标管状组织和器官的尺寸和形状相匹配的3D支架制备方法十分重要。

当治疗一些血管疾病时也需要管状结构植入物。例如，血管支架形式的3D支架可以用于使堵塞的血管保持开放。虽然目前临床中广泛应用了金属支架，但生物可降解聚合物支架正处于大力研发之中。生物可降解支架的最大优点是：当它在体内一段时间后而不再需要时，支架会消失。

支架可以由快速成型技术(RP)制造，快速成型技术是一种由3D计算机辅助设计(CAD)模型数据和3D物体数字化系统产生的模型数据来创建模型与原型零件的一种技术。快速成型技术是一个材料添加过程，在这个过程中材料被添加或堆积到所需位置从而形成该物体。快速成型技术也已经被用于制造方法的开发，所述制造方法制备整形手术和颅面外科操作的外科植入物模型。RP系统为制造具有控制良好的通道或孔的多孔3D物体提供了可能。然而，现在的RP系统只有三个轴(XYZ)，并非是制造管状多孔结构的有效系统。在制造管状多孔结构时，现有的RP系统通常需要使用支撑材料，该支撑材料在制造后必须去除。

与材料添加工艺的RP相比，有一种采用材料去除工艺来制造多孔聚合物管或支架的方法，这一方法采用类似于金属血管支架制造方法的激光管状微加工或激光切割/去除系统。在这种方法中，首先制作聚合物管，然后根据多孔式样设计，用激光束将某些区域的聚合物选择性去除。然而，在这种制造方法中，要求先做出聚合物管，然后进行激光切割。总的来说，这是一个耗时的两步加工法。而且，绝大部分聚合物材料被去除或浪费了，特别是在制备高度多孔的聚合物支架时。这一制造方法昂贵，这是因为医用级的聚合物材料通常昂贵。此外，激光束加热去除或蒸发聚合物造成毒性气体排放，导致空气污染。

因此，有必要找到一种一步法或系统，它能够基于CAD设计由聚合物原材料直接制备多孔管状支架，这将克服激光切割系统的缺点，例如浪费材料，耗时和空气污染，同时能克服RP系统的缺点，在RP系统中需要采用支撑材料并且在完成制造过程后去除支撑材料。

本申请的发明人已经用4轴RP系统实现了这一目的。

发明概述