[发明专利]2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的新化学合成方法，更具体地说涉及一种制备2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的新的化学方法。

背景技术

消化性溃疡病是一种常见病多发病，目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂、H₂受体拮抗剂、胃粘膜保护剂和抗酸剂等。拉呋替丁是日本富士(Fujirebio)公司和大鹏(Taiho)公司联合开发的一种强效、长效的第二代组胺H₂受体拮抗剂，可减少胃酸的基础分泌量，抑制组胺、胃泌素、乌拉坦刺激的胃酸分泌，并具有独特的胃保护作用。该药物已于2000年4月在日本上市，主要用于治疗消化性溃疡。相比其它同类药物(如西咪替丁和法莫替丁)，该化合物对H₂受体的阻断作用更有效、持久，所以具有抗胃酸分泌作用更加持续的优点。

现有多个文献报道了拉呋替丁的合成制备方法，例如参见专利EP282077和US4912101以及国际专利申请WO9213854A1等。上述专利和申请中公开的方法均涉及2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的合成步骤，并皆采用如下方法：即以2-取代-4-羟甲基吡啶(2)为原料，与三溴化磷反应，得到2-取代-4-溴甲基吡啶(3)，再以有机胺如三乙胺为缚酸剂的作用下和哌啶反应生成2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶。其中的中间体3，可以进行分离纯化得到，也可以不经过纯化直接用于后续反应。

然而，在实际拉呋替丁的工业化生产中，发现上述反应过程具有以下缺点：

1)使用三溴化磷作为反应试剂，腐蚀性强，对环境的污染严重，同时反应设备的要求高；以及

2)中间体3具有苄溴结构，毒性极大，具有强致过敏性，对生产操作人员的毒害大；

因此，需要提供一种新的合成拉呋替丁中间体2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶(2)的方法，以更好地满足拉呋替丁工业化生产的需求。

发明内容

本发明提供了一种制备下式2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的方法，

其中，R可以是任何适合的基团，例如包括，但不限于卤族原子，如氟、氯、溴等；等。

一方面，本发明涉及一种制备下式的2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的方法，

其中，R可以是任何适合的基团；

该方法包括在有机溶剂中，使下式的2-取代-4-羟甲基吡啶，

其中，R可以是任何适合的基团，

在N-卤代胺试剂XNR₂和三苯基膦的作用下，

其中，X代表卤素，R’各自独立地为C_1-4烷基；

与有机胺反应，生成2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶。

在该方面的一个实施方案中，X为溴或氯，R’为甲基、乙基或异丙基。

在该方面的另一个实施方案中，R选自氟、氯、溴、

在该方面的另一个实施方案中，R为氟、氯或溴。

在该方面的上述任意一个实施方案中，所述有机胺为哌啶。

在该方面的上述任意一个实施方案中，所述N-卤代胺为N-氯代二异丙胺。

在该方面的上述任意一个实施方案中，所述有机溶剂为四氢呋喃。

在该方面的上述任意一个实施方案中，使用相对于2-取代-4-羟甲基吡啶的量过量2～50％的N-卤代胺试剂和三苯基膦。

在该方面的上述任意一个实施方案中，使用相对于2-取代-4-羟甲基吡啶的量过量2～10％的N-卤代胺试剂和三苯基膦。

另一方面，本发明涉及通过权利要求1～9任一项的方法获得的产物。

本发明的方法包括如下步骤：以2-取代-4-羟甲基吡啶(2)为原料，在N-卤代胺试剂和三苯基膦的作用下，与哌啶反应在有机溶剂中直接生成2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶(1)。

反应通式如下：

本发明的关键是使用了N-卤代胺试剂和三苯基膦。根据已有文献Synlett 2000，No.5,671 673报道，醇在上述试剂作用下可用得到卤代物。本发明使用的原料2是苄醇，显然反应的活性较高，有利于发生反应，在有机胺如哌啶的存在下，立即发生反应生成产物1。