[发明专利]新型苯妥英药物共晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型苯妥英药物共晶及其制备方法。

背景技术

虽然晶体结构的测定从1920年以来一直是被广泛使用的科研工具之一，但晶体结构的预测仍然是一个没有实现的课题。此外，许多已知化合物存在多种晶型，通常存在于多晶形体或溶剂化物中，这一点在制药工业表现尤为严重。不良理化性质，生理障碍或毒性问题往往限制了药物治疗的优点。这促使药物生产系统的研究倾向于研究那些具有不易溶解性，不易吸收性和不稳定性的药物。而晶体自组装和制备药物共晶则可以提高药物的溶解度，稳定性和生物药效率等存在的缺陷，使药物得到更好更广泛的应用。由于药物活性成分(API)晶体的可溶性、稳定性、缓释速率、生物药效率等药物性质都不理想，所以本发明通过制备药物共晶，来改善药物的各种物理、化学、生物等方面的性质，使药物共晶分子中API本身的性质发生一定的改变，与纯的API自身的性质有所不同，进而很大程度的改善其可溶性、稳定性、缓释速率、生物药效率等药物性质。

共晶的合成与制备等同于超分子的合成模式，也就是晶体调用自我现有的分子组装，而不必打破或形成非共价键的一种新型结构。药物共晶存在于晶体间的相互作用力是氢键或者其他带有方向性的非共价键的相互作用力。新药物共晶不仅保留了药物本身的药理性质，也改善了药物的物理、化学和生物等方面的性质，并且对药效的提高也有一定的帮助。

共晶的制备方法包括溶剂挥发法，溶剂热法，升华法，熔化法，泥浆法等多种方法都适用于药物共晶的制备。

可以作为药物共晶前驱体的物质多达一百多种，这些材料必须是国际认同的安全药物(GRAS)，包括食品添加剂和其他易吸收物质，还有治疗中使用的高安全性能的药物(如阿司匹林和对乙酰氨基酚)等。含有药物成分和配位分子的共晶前驱体与原料药具有相同或不同的物理、化学性质。这些新颖的药物共晶可以很大的改善药物在溶解度、分散率、稳定性和生物药效率等方面的性质。新药的设计就是利用共晶前驱体作为超分子化学的补充物，利用药物的分子或离子形式制备药物共晶。药物的分子或离子本质上倾向于通过晶体工程来合成，因为它们包含分子识别性能，有选择性地与生物大分子结合，并且很容易进行超分子自组装来制备药物共晶。

发明内容

本发明的目的在于提供苯妥英药物共晶材料的制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。此药物共晶的制备提高了原料药的稳定性、生物利用度、熔点、溶解度、溶出速率、化学稳定性和热力学稳定性等性能。

现有制备药物共晶的方法中，存在很多不足：如合成共晶时间过长、工艺繁琐、成功率低等。本发明主要采用的方法是溶剂挥发法和研磨法，两种方法合成得到的药物共晶结构完全相同。本发明突出利用研磨法合成苯妥英药物共晶，此方法简便易行，便于在工业制药中大量推广，大大减少了成本和实验周期，避免了繁琐的工艺流程，大大提高了共晶合成的成功率等。适于工厂大量合成药物共晶，具有很强的现实应用价值。并且新型结构具有改善其熔点、溶解度、溶出速率、化学稳定性、热力学稳定性和生物药效率等特性，而不同于现有的固体形式的制药分子。

本发明选用苯妥英原料药作为药物API，选用的药物前驱体为4，4’-联吡啶。

苯妥英作为本发明的药物API，英文名为5，5-Diphenylhydantoin或Phenytoin，又名二苯乙内酰脲或大仑丁，分子式为C₁₅H₁₂N₂O₂，其结构式如式a所示。苯妥英是一种抗惊厥药物，除了有抗痉挛、抗癫痫的效果外，还有稳定情绪、扩张周边血管及降低血压的作用。对治疗癫痫发作及洋地黄引起的心律过快有效。苯妥英是一种常见的安全药物，可以从市场直接购买，它的形状和规格可以是粉末状，也可以是晶体。

4，4’-联吡啶作为本发明的前驱体，英文名为4，4′-Dipyridyl、gamma，gamma′-Dipyridyl或4，4′-Bipyridine，分子式为C₁₀H₈N₂，其结构式如式b所示。是较常见的医药中间体，经常用于合成新型药物共晶。可以从市场直接购买，它的形状和规格可以是粉末状固体，也可以是晶体。