[发明专利]一种环己肽类化合物及其盐的分离纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种环己肽类化合物或其药学上可接受盐的分离纯化方法，更具体的涉及卡泊芬净的分离纯化方法。

背景技术

卡泊芬净(caspofungin)为肺念菌素B₀的半合成衍生物，其醋酸盐于2001年2月在美国首次上市。卡泊芬净结构式如式I所示。本品具有广谱抗真菌活性，适用于食管念珠菌病，以及其它药物如两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑等治疗无效或不耐受的侵入性曲霉病。

醋酸卡泊芬净的制备方法描述在WO9421677、EP620232、WO9624613、US5552521、WO9747645、US5936062、WO02083713、EP1785432和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343中。

所合成的卡泊芬净，需经分离纯化后，方可达到药用标准的纯度。其分离纯化的方法描述在J.LIQ.CHROM.&REL.TECHNOL.，24(6)，781-798(2001)中，使用制备柱色谱装置，C18反向色谱填料，要求柱效不能低于15000塔板数/米，流动相使用乙腈/酸性水溶液，对卡泊芬净合成中间体及卡泊芬净进行制备分离。

US5378804、US5552521，US2009291996，US2009324635，WO2009151341，WO2010064219，US2010168415均披露了使用反相制备色谱来纯化卡泊芬净的方法，其用乙腈/酸性水溶液洗脱，合并富集卡泊芬净流份，冻干得到产品。相比我们发明的技术，现有技术有如下缺点：1)使用制备色谱系统，设备要求高；2)制备色谱系统多为高压系统，放大生产具有安全隐患；3)采用C18反向填料，价格较贵；4)分离后需要对流份进行冻干操作，增大成本和动力资源的消耗，5)所得卡泊芬净根据所选酸性水溶液的不同，有时不为醋酸，而药用卡泊芬净为醋酸盐，还需经过离子交换树脂进行转盐的操作，一方面增加了操作步骤，另一方面由于卡泊芬净本身不十分稳定，过多的操作增加了杂质产生的可能。5)卡泊芬净的部分合成中间体也需经制备柱色谱系统纯化，增加了操作步骤和成本。

就分离纯化的产率、纯度、稳定性和成本而言，已知方法不是用于工业生产的最佳方法。已知对醋酸卡泊芬净分离纯化的方法必须对其合成中间体和最后产品都使用制备色谱步骤以纯化中间体和最终产物。制备色谱步骤的多次使用，使得工业生产中成本大幅增加，产生较多的三废，也提高了操作的难度，很难进行大规模的工业生产；所以需要进一步研究适合工业化生产的醋酸卡泊芬净的分离纯化方法和工艺条件。

发明内容

本发明的目的之一在于提供了一种环己肽类化合物或其药学上可接受盐的分离纯化方法，其特征在于采用大孔吸附树脂分离纯化，可达药用标准的纯度。其中环己肽化合物优选卡泊芬净。

本发明的另一目的在于提供了一种卡泊芬净或其药学上可接受的盐的分离纯化方法，其包括以下步骤：

1)取卡泊芬净粗品，上样大孔吸附树脂柱。

2)用逐渐增加有机溶剂比例的洗脱液进行冲洗，除去卡泊芬净中的杂质。。

3)用含10％～45％有机溶剂的水溶液洗脱卡泊芬净，洗脱液浓缩，得卡泊芬净或其盐。

4)可选择的将步骤3所得产物溶解于醇类或水中，滴加反溶剂，析出固体，过滤得卡泊芬净或其盐。

步骤1中所述的卡泊芬净粗品可按已知文献WO9421677、EP620232、WO9624613、US5552521、WO9747645、US5936062、WO02083713、EP1785432和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343所制备。大孔吸附树脂柱上样时可采用湿法或干法上样。

其中大孔吸附树脂选自HP系列、SP系列、Amberlite XAD系列、Hz系列等极性或非极性大孔吸附树脂，优选HP20SS、Hz832、Hz20SS、Hz818树脂。。本发明的另一目的在于提供了一种卡泊芬净或其药学上可接受的盐的分离纯化方法，其更详细地包括以下步骤：

1)上样：