[发明专利]含低水平杂质的奥美沙坦酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及奥美沙坦酯的制备方法技术领域。

背景技术

奥美沙坦酯(olmensartan medoxomil)是一种新型的血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂，其化学名称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯。其化学结构为：

日本公开特许JP(31)27098，欧洲专利EP0503785，CN101238119A，CN1976926A，CN101094849A，Journal of Medical Chemietry，1996，Vol.39，323-338上都已报道了奥美沙坦酯的制备方法。这些方法都集中在咪唑中间体与取代联苯基亚甲基溴化物进行烷化反应，烷化产物在碱性条件下水解、酯化，再在酸性条件下去掉三苯甲基保护基而得到奥美沙坦酯。

通过以上方法制备的奥美沙坦酯杂质数量较多，且含量较高，需要柱层析纯化，从而不利于工业化生产；另外，反应中使用的溶剂乙腈，不仅价格贵，而且毒性大，对操作人员和环境保护都提出了较高的要求。

发明内容

本发明的目的正是为了解决现有技术的上述缺点，提供一种新的奥美沙坦酯制备方法，该方法反应条件温和，避免了高毒溶剂的使用，同时制备的产物单个杂质含量均低于0.1％，从而避免了柱层析，适合工业化生产。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

奥美沙坦酯的制备方法，包括以下步骤：

a、式(II)化合物和式(III)化合物在碱存在条件下，于有机溶剂中烷化反应得式(IV)化合物；

b、式(IV)化合物水解后与式(V)化合物进行酯化反应，得到式(VI)化合物；

c、将(VI)化合物去掉三苯甲基保护基得到奥美沙坦酯(I)。

上述的步骤a，烷化反应得式(IV)化合物后在有机溶剂中结晶可得到高纯度的式(IV)化合物，结晶使用的溶剂优选C_3-6的酮，例如丙酮、甲乙酮、二乙酮或甲基叔丁基酮等，其中最优选丙酮。

烷化反应所述的碱是指氧化钙、氧化镁、氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁等金属氧化物或金属氢氧化物，其中优选氧化钙。所述的有机溶剂为极性非质子溶剂，例如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等，其中优选N，N-二甲基乙酰胺。反应温度没有特别限制，在0℃～100℃均可，优选40℃～80℃。

上述的步骤b，式(IV)化合物是在碱性条件下水解，水解后的盐与式(V)4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯进行酯化反应，生成式(VI)化合物，式(VI)化合物在有机溶剂中结晶，得到高纯度的式(VI)化合物。所述结晶溶剂选自C_3-6的酮，例如丙酮、甲乙酮、二乙酮和甲基叔丁基酮等，优选丙酮。具体操作步骤可选下面的条件：式(IV)化合物溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，加入氢氧化钠，在10℃～40℃之间，反应混合物搅拌1～10小时，较佳地3～5小时，水解反应完全后，将反应液冷却到0℃～5℃，将4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯和碳酸钾一起加入到反应化合物中，然后加热反应混合物至40℃～80℃，较佳地55℃-65℃，保温搅拌反应3～10小时，较佳地5小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入冰水中，析出式(VI)化合物粗品。式(VI)化合物粗品在有机溶剂中结晶，就可以得到高纯度的式(VI)化合物。

通过该法可以得到高纯度的式(VI)化合物，HPLC测得含量达到99％以上，单一杂质小于0.1％。

步骤c中式(VI)化合物可在与水混溶的有机溶剂水溶液或水中与酸接触，去掉三苯甲基保护基，得到奥美沙坦酯(I)：

反应温度在20℃～50℃之间，反应时间以式(VI)化合物反应完全为准，大约3～5小时。反应结束后，向反应液中加水，过滤，除去反应中生成的三苯基甲醇沉淀，向滤液中加入与水不互溶的有机溶剂，用一种无机碱中和使pH达到6，较佳地，pH在3～5之间，最佳地，pH是5，分离有机相，水相用有机溶剂再次萃取。干燥、过滤后，将有机相浓缩至干，加入结晶溶剂，使产物结晶出来，过滤即得最终产物奥美沙坦酯。作为萃取溶剂的水不互溶有机溶剂，可以选择卤代烃、酯，在优选实施例中，萃取溶剂是二氯甲烷。作为最终产品的结晶溶剂，可以选择醇或酯，在优选实施例中结晶溶剂是乙醇。