[发明专利]一种硫酸羟氯喹的工业化制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种硫酸羟氯喹的工业化制备方法，该将4，7-二氯喹啉与羟氯喹的侧链在回流温度下加热缓慢升温至120℃-125℃反应制得羟氯喹，再与硫酸反应得到硫酸羟氯喹，该方法能获得单一杂质≤0.1％，纯度≥99.5％的高纯度硫酸羟氯喹。

背景技术

硫酸羟氯喹结构如下所示，其化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，CAS号为747-36-4。硫酸羟氯喹由Winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，已在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5月29日批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。

CA2561987公开了一种制备羟氯喹方法，其方法如下，

该方法包括依次加入异丙醇(2vol)，4-氨基-N-乙基-(2-羟乙基)-戊胺(1.5eq，0.75mol)，4，7-二氯喹啉(1.0eq，0.5mol)，搅拌，加热，在120-130℃搅拌20-24h，之后冷却到70-80℃，加入水(2vol)和甲基异丁基酮(3vol)，调pH在10-11，分液，加入醋酐(0.1eq)至有机层中，在室温下搅拌过夜，再依次加入LiOH-H₂O(0.25eq)，水(0.5vol)以及甲醇(0.5vol)，混合物在室温下搅拌过夜，再用水洗一次。加入甲醇(5vol)和硫酸(1.0eq，0.5mol)至有机层，加热至35-45℃搅拌3-4h，之后冷却至20-25℃，过滤，甲醇洗滤饼，得到羟氯喹硫酸盐的粗产品，收率80％，色谱纯度大于99.5％。杂质7-氯-4-(4-N-羟乙基-1-甲基叔氨基)喹啉小于0.1％。依次加入上面所得的粗产品(200.0g)，水(1L)及甲基异丁基酮(800ml)，搅拌溶清，冷却至0-5℃，加入5N氢氧化钠直至pH为10.5-11.0，室温下搅拌0.5-1h，分液，有机层加入5％氯化钠溶液(200ml)洗涤后加入活性炭(20.0g)，室温下搅拌，过滤，甲醇(200ml)洗涤滤饼，旋蒸干滤液，得羟氯喹。该方法中羟氯喹及其硫酸盐的纯化过程非常繁杂，特别是后处理中为了去除掉乙基杂质(7-氯-4-(4-N-羟乙基-1-甲基叔氨基)进行了复杂的后处理过程，最终将该杂质控制在0.1％以下，成本高，时间长，不利于工业化生产。

US2546658(等同专利GB680255，DE838142)公开了一种羟氯喹合成方法，该方法的反应过程如下：

该方法的操作过程为：依次加入4，7-二氯喹啉(90g)，苯酚(90g)，碘化钾(1.0g)，5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺(132g)，搅拌，加热，在125-130℃搅拌18h，之后将反应液冷却，加入甲醇(1.9L)，反应液用木炭过滤，澄清的滤液中加入溶于甲醇(300ml)中的磷酸(100g)，玻璃棒擦壁后静置2天，抽滤，甲醇洗滤饼后干燥，得到羟氯喹二磷酸盐(10lg)，收率41.9％，熔点155-156℃。所得的磷酸盐溶于水中，加氢氧化铵完全解离，加氯仿萃取，蒸净氯仿，剩余物加乙醚重结晶，得到粗品羟氯喹(30g)，熔点77-82℃，收率44.3％。可以进一步加二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶，得到纯品羟氯喹，熔点89-91℃。

US2546658的方法使用了重量比为1∶1的苯酚作为反应催化剂，苯酚有毒且具腐蚀性，它的浓溶液对皮肤有强烈的腐蚀性，后处理后转变为苯酚钠废水对于三废处理造成压力，而含酚废水是工业废水中危害大、处理困难的一种，是我国目前重点控制的废水之一，环境污染大；苯酚熔点42℃，常温下为固体，要成功投料，必须加热溶解成液体才能投料，操作非常繁琐，工业化生产困难；反应没有溶剂参与，物料非常粘稠，传质、传热、传动、反应的选择性都非常差，需要通过成磷酸盐去掉杂质，4，7-二氯喹啉到粗品羟氯喹的收率44.3％，其生产成本高，难于实施产业化生产。同时该方法还不适合于产业化生产。

WO2010027150也公开了一种硫酸羟氯喹合成方法，其反应线路如下：