[发明专利]美他卡韦肠溶微丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种治疗病毒性乙型肝炎的化学药物美他卡韦肠溶制剂及其制备方法。

背景技术

乙型肝炎(hepatitis B)，简称乙肝，是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、以肝脏病变为主并可引起多种器官损害的传染性疾病。全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80％的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的。在4亿名慢性乙肝患者中，有75％生活在亚洲，而我国是乙肝发病率最高的国家。最新数据显示，我国每年因肝病死亡的人数接近50万，给社会造成的损失高达1000亿元。

美他卡韦(6-甲氧基双脱氧鸟苷)是一种新颖的抗乙肝病毒核苷类药物，由南京长澳医药科技有限公司研发，其结构式如下：

美他卡韦是2，3-双脱氧鸟苷的衍生物，在2，3-双脱氧鸟苷类药物中，碱基为腺嘌呤、尿嘧啶以及胞嘧啶的药物均已有上市销售，唯独没有碱基为鸟嘌呤的ddG类药物上市。这主要归因于ddG的理化性质，ddG的水溶性很差，对温度极其不稳定，一般需要-20℃保存，在体内也很容易被降解，所以很难成为一种药物。而美他卡韦作为ddG的衍生物，则具有对温度相对稳定的特点，同时在体内的降解也比ddG温和很多，并且药效与拉米夫定相当。因此美他卡韦具有较ddG水溶性好及较稳定的特点。

美他卡韦作为核苷类药物，作为ddG的前药，在血浆内迅速代谢为2，3-双脱氧鸟苷(ddG)，继而在细胞内被磷酸化为活性三磷酸盐ddGTP，通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争结合抑制DNA的复制，导致DNA链合成中止，从而抑制病毒的蛋白质翻译和DNA复制。美他卡韦克服了干扰素类药物疗效和一般耐受性差的缺陷，以及核苷类药物长期治疗的“耐药”问题和“停药反跳”现象，将成为抗乙肝药物市场上的新生力量。

中国专利申请CN101147728提供了6-甲氧基双脱氧鸟苷(即美他卡韦)长循环脂质体制剂及其制备方法。该制剂能较好的改变药物的生物利用度，延长药物的半衰期，降低药物的毒性，是较新的用于注射的药物剂型；本发明人经过更深入的研究，根据美他卡韦本身的药物特点，发明了一种适合于口服的、工艺简单、易于操作的美他卡韦肠溶微丸制剂，为美他卡韦的一种新型的优良肠溶制剂。

微丸剂是一种剂量分散型剂型，一个剂量往往由分散的多个单元组成，与单剂量由一个单元组成的剂型如片剂和胶囊剂相比具有以下优点：1.外形美观、流动性好。填装胶囊时，无需加入助流剂，比粉末、颗粒填装的胶囊装量差异小，在复方制剂的制备中有较好的优势；2.生物利用度较高，局部刺激性小。微丸服用后可广泛、均匀地分布在胃肠道内，在体内分布面积大，同时微丸在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，即一般不受胃排空的影响，使药物生物利用度提高而减少或消除药物对胃肠道的刺激性。3.微丸释药稳定，血药浓度曲线平稳，重现性好、不良反应发生率低。4.服药更方便，除了整粒服用的方法以外，对于整粒服用不方便的患者可以将微丸胶囊拆开，直接服用小微丸，不会引起药效的变化。

美他卡韦在强酸条件下极不稳定，在胃酸条件下迅速降解失活，制备成肠溶制剂能避免胃酸的影响，减轻对胃肠道的刺激性，提高生物利用度；美他卡韦在高温条件下不稳定，超过58℃即熔融，易导致性状发生变化，在制备微丸时需严格控制物料的温度。本发明提供了一种美他卡韦肠溶微丸制剂及其制备方法。该肠溶微丸的制备采用制剂常规的辅料和制备工艺，适合工业化生产，且该肠溶微丸制剂使病人用药方便，较好的克服了普通肠溶片、普通肠溶胶囊在吞服时可能咬破，影响药效的缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，旨在提供一种稳定性好、副作用小、疗效确切、辅料用量少、生产效率高的美他卡韦肠溶微丸胶囊及其制备方法。

美他卡韦在酸中不稳定，在胃酸条件下迅速降解失活，制备成肠溶微丸胶囊能避免胃酸的刺激，提高生物利用度。

美他卡韦对高温不稳定，超过58℃即熔融，外观形状改变。采用常规的流化床、挤出滚圆及离心造粒制备微丸，在制备过程中均需加热干燥；若包衣液溶剂为无水乙醇，就需在防爆车间生产，且使用无水乙醇作溶剂生产成本相对较高。欲制备稳定的、适合工业化生产的美他卡韦肠溶微丸胶囊，需要通过特殊的处方组成和适合的工艺参数来控制。