[发明专利]4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有抗肿瘤活性。本发明还涉及制备所述4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物和它们在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

酪胺酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor)，主要作用于上皮细胞生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)。EGFR对癌细胞的生长有重要的影响与控制相关性。如果癌细胞的受体过度表达或是过度活化，癌细胞将会大量生长，因而连带地增加治愈困难度以及再发的机率。EGFR受体可分为四种人类上皮生长因子受体(Human Epidermal Receptor)。第一型通常称为EGFR，而第二型则称为HER2，其他另有第三与第四型。

已知人类表皮生长因子受体-2(ErbB-2、HER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因，它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差。随着对HER-2研究的深入，它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。

ErbB家族PTK的生物学作用及其与各种疾病的关系在例如美国专利5773476；国际专利申请WO99/35146；M.C.Hung等，Seminarsin oncology，26：4，Suppl.12，1999，51-59；Ullrich等，Cell，61：203-212，20，1990；Modjtahedi等，Int’l.J.of Oncology，13：335-342，1998；以及J.R.Wooburn，Pharmacol.Ther.，82：2-3，241-250，1999中已有讨论。

许多合成的化合物具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉类化合物研究的最深入，其中拉帕替尼于2007年被在美国获准上市治疗乳腺癌，并在12月份获得欧洲药品管理机构有条件的批准。拉帕替尼(Lapatinib)是针对EGFR和HER2的双靶点靶向治疗药物。

通过对拉帕替尼的临床前、以及临床的数据、专利情况等的分析和对比，确立以其为先导化合物，然后根据已报道化合物及生物活性测试数据，利用计算机辅助设计的手段，有目的的对拉帕替尼的结构进行设计、合成与筛选，以其找到结构新颖、高特异、活性更好的新型靶向抗肿瘤化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一类喹唑啉衍生物，以及该类化合物在抗肿瘤药物中作为活性成分的用途。

本发明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示：

通式(I)

其中：

R₁表示：

其中R₄为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基。R₁优选自吗啉基、4-羟甲基-哌啶基、N-甲基-哌嗪基和

R₂表示：氢、C_1-4烷烃、C_1-4烷氧烃、卤素，R₂优选自氢和氟。

以下是本发明化合物的制备方法，其中起始化合物(II)和化合物(VI)可以商购。

化合物(II)与苄卤反应制备得到化合物(III)，化合物(III)经磺酰化、还原、胺化、偶合等反应得到化合物(VIII)，化合物(VIII)再与不同胺反应得到得到式(I)目标化合物。

其中R₁和R₂如上所定义。

本发明所述式(I)化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐；胺基可与酸性物质(如盐酸、氢溴酸、硫酸等)反应，它们包括，但不限于：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等形成药学上可接受的盐，也可采用有机酸如乙酸、草酸、柠檬酸等生成盐。式(I)的化合物及其盐的形式具有抗肿瘤活性，

本发明所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。