[发明专利]扎那米韦固体脂质纳米粒的口服制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物新剂型领域，具体是指一种流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制物-扎那米韦的固体脂质纳米粒及其制备方法。 

背景技术

流行性感冒(简称流感)是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，严重危害人类的健康和生命。仅在美国，每年因流感就诊人数达2～2.5千万人次，死亡2万，经济损失达30～50亿美元。据GlaxoWellcome公司统计，每年用于治疗流感的费用约为1.2亿美元。可见，流感作为一种病毒性传染病不仅严重威胁着公众健康，而且给国家和社会带来了沉重的经济负担。近来H1N1新突变A型流感的出现，使人们深刻体会到研制抗流感药物的必要性和迫切性。 

扎那米韦(Zanamivir)，是一个有效的流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制物，改变流感病毒在感染细胞内的聚集和释放，用于流感的预防和治疗，主要用于早期治疗，对甲、乙型流感病毒的NA有同样的抑制效果。扎那米韦结构式如下图所示。 

扎那米韦分子结构图 

口服是最方便且最容易被患者接受的给药方式，但是扎那米韦口服吸收差，目前只能用于制备口腔干粉吸入剂型，局部作用在呼吸道及肺部。研究结果表明扎那米韦口服吸收率仅2％，这是与药物不易被组织吸收有关。由于药物在20℃时水中的溶解度约为 18mg.ml^-1，在人体内不代谢，全部以原药形式经肾排出，因此可以推断药物的生物膜透过性是影响其口服生物利用度的主要因素。为了解决使用干粉吸入剂型的不便，提高患者顺应性，研究一种新型口服给药制剂具有非常重要的意义。 

固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLNs)是在20世纪90年代初期继乳剂、脂质体、聚合物纳米粒之后发展起来的一种新型纳米载系统，与传统的药物载体相比，具有物理稳定性高、毒性低、避免药物泄漏、能大规模生产等优点。SLNs作为药物载体，可提高药物的生物利用度，防止敏感药物的水解，且适合多种给药途径。SLN由于粒径小，生物毒性低，兼有控释和长效制剂的优势，长期以来成为口服和静脉给药制剂的研究热点。近年来，纳米载体促进药物的消化道吸收屡见报道。研究发现，口服给药时，微粒剂可透过小肠上皮细胞，经过淋巴集结到达脾脏等淋巴系统器官，且粒度越小，吸收效果越好。粒径小于500nm的纳米粒在胃肠道的淋巴集结中积累，并以完整结构通过淋巴结表面的M细胞，将药物释放到大循环中去。文献报道，有相当数量的SLN可在较短的时间内(0.5h)被消化道直接吸收。目前，固体脂质纳米粒用作水溶性小分子载体的研究较少，而且包封率低。 

乳化溶剂挥发法是广泛应用于制备固体脂质纳米粒的方法。该法是将聚合物溶解在有机溶剂中，再将药物溶解或分散在聚合物溶液中，在水和乳化剂存在下形成稳定乳液，经高压乳匀或超声后，经连续搅拌及一定温度和压力条件下蒸去溶剂即得水包油(O/W)纳米混悬液，这种方法适用于水性药物。如需包裹水溶性药物(如蛋白质及易消化药物)，则须制备成复乳(W/O/W)，即先将亲水药物和稳定剂溶解在水里。初乳液由水相分散在溶解有聚合物的有机溶剂中形成，初乳再次被分散在含有沉淀剂的水相中，和单乳法一样让溶剂挥发。复乳法主要解决水溶性药物在乳化过程中快速地分散到外层水相中而影响包封率的问题。 

在此专利申报之前，国内外尚未有一种口服扎那米韦制剂上市或固体脂质纳米粒的研究。将扎那米韦制成固体脂质纳米粒，可促进药物的胃肠道吸收，改善生物利用度，并提高患者的顺应性。 

发明内容

本发明要解决的技术问题在于研究固体脂质纳米粒作为水溶性小分子药物的口服给药载体。针对药物的理化性质和生物膜透过性，选择合适的类脂材料和乳化剂，研究水相与油相体积之间、药物与类脂材料/乳化剂之间的最佳配比，增加水溶性药物的包封率。 

为解决上述问题，本发明的技术方案为：一种扎那米韦固体脂质纳米粒，其含有下列组分：内水相/油相/外水相的体积比为1∶1～8∶2～60；内水相的药物浓度为1～20mg.ml^-1；油相的脂质材料浓度为10～120mg.ml^-1；油相的脂溶性乳化剂浓度为5～40mg.ml^-1；外水相的水溶性乳化剂浓度为0.1～5％；冻干保护剂的量按脂质材料和脂溶性乳化剂的总重量计，1份总重量加入0.05-4份的冻干剂。 

本发明所说的脂质材料是指在室温下呈固态的类脂材料，如三酸甘油酯、混合甘油酯、脂肪酸、类固醇、蜡、磷脂等。本发明脂质材料更优选单硬脂酸甘油酯(glycerolmonostearate)。