[发明专利]非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释微丸的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于化学药物缓控释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含活性成分非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释微丸的制备方法。

技术背景：

非诺贝特酸胆碱盐化学名称为2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酸胆碱盐，结构式见式1：

式1

研究表明，非诺贝特酸通过激活过氧化物酶增殖体激活物受体α(PPAR α)及PPARγ来调节血脂代谢。

2008年12月15日，美国FDA批准了雅培公司的非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释胶囊(Trilipix)，用于降低血脂疾病患者的甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)，升高高密度脂蛋白(HDL)。对一些高血脂患者，临床治疗准则推荐采用贝特类药物与他汀类药物联合用药来进一步改善血脂。Trilipix是首个和迄今唯一获准可与他汀类药物联合使用的贝特类药品。

美国FDA批准Trilipix上市是基于评价非诺贝特酸与各种他汀类药物联合用药疗效和安全性迄今最大的临床研究数据。本品与3种最普遍处方的他汀类药物(罗苏伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀)对2698例混合型血脂异常患者进行了3项12周随机多中心双盲对照的疗效和安全性III期临床研究。研究纳入的患者LDL＞130mg/dL，甘油三酯＞150mg/dL，而HDL男性＜40mg/dL、女性＜50mg/dL。总共1911例患者完成了12周的临床研究，而后进入52周长期开放式进一步的研究。此项III期临床研究结果均符合其主要治疗目标。联合用药治疗较单独使用他汀类药物显著改善了HDL和甘油三酯水平，较本品单独用药显著改善了LDL。所有联合用药和他汀类药物均具有降低LDL的临床作用。本品与处方量最大的他汀类药物联合用药改善3种脂质的效果较单一用药更好。

非诺贝特酸在整个胃肠道都有良好的吸收，Trilipix绝对生物利用度81％。在禁食条件下，单剂量口服Trilipix，血药浓度在4～5小时内达峰。

Trilipix批准的适应症如下：①用于混合性血脂异常患者和选用他汀类药物治疗冠心病或有冠心病风险以获得目标LDL-C的患者，与他汀类药物联合使用以降低这些患者的TG和增加HDL-C；②单独用于严重的高甘油三酯血症患者；③单独用于原发性高血脂症和混合血脂异常患者，以降低患者升高的LDL-C、总胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B，并增加患者的HDL-C。

专利文献CN101217944A说明Trilipix是一种肠溶缓释小片胶囊，其内容物为包有肠溶衣的多个小片，小片的直径约3mm，其制备方法为：湿法制粒→干燥→整粒→加入外加物料混合→压片→包肠溶衣层→检验合格后包装。这说明Trilipix整个处方设计和制备方法均较繁琐，首先要使用多种缓控释辅料制备缓释片，然后再包肠溶衣。

本发明制备的非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释微丸与上述非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释小片相比具有如下优点：①小片虽然也属于多单元释药剂型，但每个胶囊只能装入数个小片，而微丸则可以装入数十个甚至数百个微丸，所以微丸与小片相比，释药位点更多，对胃肠道的刺激更小，释放度曲线和血药浓度曲线更加稳定，在胃肠道分布面积更大，生物利用度更高；②释药单元越小，受胃排空的影响越小，所以微丸基本不受胃排空影响，药物的体内吸收速度更均匀且个体间生物利用度差异更小；③微丸的流动性较小片更好，大小更均匀，更容易包衣和分剂量；④从制备工艺来看，微丸的制备尤其是挤出滚圆法制备微丸仅相当于小片的湿法制粒过程，然后直接干燥就可以了，省去了压片工序。而且本发明的非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释微丸的肠溶缓释薄膜衣的包衣同时兼顾肠溶和缓释，不需要单独包肠溶衣层，工艺更简单；⑤从设备上来讲，压制小片的冲头直径在3mm左右，而目前国内药厂使用的压片设备一般只能使用直径大于5mm的冲头，所以小片在国内还不能进行大规模产业化推广，而与之相反的是，随着国内对微丸这一优良剂型的了解逐渐深入，越来越多的国内药厂建立了自己的微丸生产线，其中离心造粒法与挤出滚圆法制备微丸的产业化工艺已经非常成熟，目前正缺少微丸制剂项目上线生产。

发明内容：

本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种处方及制备工艺更合理更简便，更适于产业化，临床上安全有效的非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释微丸制剂。