[发明专利]一种头孢唑肟钠化合物及其新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢唑肟钠化合物及其新方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢唑肟钠属于第三代头孢菌素，具有光谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的光谱β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。头孢唑肟钠对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌有强大抗菌作用，对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。头孢唑肟钠通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到灭菌作用。目前，头孢唑肟钠在临床上主要用于治疗敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病等疾病，对创伤和烧伤等疾病也有非常好的治疗效果。

头孢唑肟钠的分子式为：C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂，化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氨杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，结构式为：

头孢唑肟钠最早由日本藤泽药品工业株式会社研制开发，并于1982年首先在日本上市，商品名epocelin(益保世灵)。搜索到的头孢唑肟钠的合成路线为：

该合成路线工艺比较简单便于工业化生产，但产物纯度比较低，需要进一步的精制。注射用头孢唑肟为其钠盐(头孢唑肟钠)的粉针剂已广泛用于临床，是目前应用最广泛的抗生素药物，其制剂都是由头孢唑肟钠原料无菌分装制得。大多数头孢唑肟钠原料存在纯度不高，溶解后澄明度差、水溶液中稳定性差，副作用较大等问题。因而，严重影响了头孢唑肟或其盐的应用。

美国专利US4427674中公开了头孢唑肟钠的合成方法，第1条合成路线是以7-苯乙酰氨基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-甲酰氨基)噻唑乙酸，之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟钠，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本。第2条合成路线是以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA)为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟钠，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。

广东药学院学报“头孢唑肟钠的合成”(参见张凤霞，董传明，窦振国的“头孢唑肟钠的和合成”，2007年6月第23卷第3期结合国内实际情况，对上述第2条路线进行了改进，以7-ANCA为原料，与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯(AE-活性酯)缩合制得头孢唑肟酸，再与成盐剂反应得头孢唑肟钠。该方法采用活性酯法，工艺简单，反应条件温和，所得产物杂质少，产率高，且采用异辛酸钠/乙醇溶液作为成盐剂，有利于工业化生产，所得产品纯度高，过量的异辛酸钠易除去。

CN101348492A公开了一种制备高纯度头孢唑肟或其盐的方法，其包括如下步骤：(1)将头孢唑肟或其盐粗品的水溶液在酸性条件下转化成头孢唑肟酸；(2)用有机溶剂萃取步骤(1)得到头孢唑肟酸粗品；(3)以氧化铝作为层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，对步骤(2)所得头孢唑肟酸粗品进行层析分离，收集头孢唑肟酸含量不低于80％的流分；(4)除去步骤(3)所得的头孢唑肟酸流分中的溶剂，然后加入低级烷基醇溶剂溶解，加碱至析出沉淀；(5)将步骤(4)所得的沉淀用低级烷基醇溶剂重结晶，得到高纯度头孢唑肟或其盐，该方法较为复杂，且产率不高，重现性差。

CN101606910A公开了一种原料药头孢唑肟钠的合成方法，其制备头孢唑肟钠精品的方法为：在无菌室内，将所得的头孢唑肟钠粗品溶于水中，再加入活性炭，搅拌，抽滤，滤液滤过，搅拌的条件下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，冷藏析晶，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼减压干燥，即得头孢唑肟钠精品，该方法中活性碳用量过多导致产率偏低。

在头孢类抗生素存放不当或存放时间过长，导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质含量升高。还有，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度不符合要求。因此有必要对不合格的产品进一步进行纯化，以高产率提供高纯度的头孢类抗生素。实际上，本领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在获得高纯度化合物方面面临的种种困难，所有这些绝非现有一般分离纯化的理论就可以预期解决的，需要克服许多难题。