[发明专利]一种头孢地嗪钠化合物及其新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢地嗪钠化合物及其新方法，属于医学技术领域。

背景技术

头孢地嗪钠(cefodizime disodium)，化学名为(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子式C₂₀H₁₈N₆Na₂O₇S₄，结构式为：

头孢地嗪钠是Host公司和Rusell公司合作开发的第三代广谱半合成头孢菌素，已先后在日本、德国和美国的国家上市，头孢地嗪钠除具有广谱抗菌活性、长效作用外，还有其它第三代半合成头孢菌素所没有的免疫调节活性。这与头孢地嗪钠含有2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(MMTA)这一独特取代基有关。临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎。

目前头孢地嗪钠的制备路线主要有两条：(1)头孢噻肟酸(或钠)与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(MMTA)在碱性条件下缩合，生成头孢地嗪酸，然后成钠盐，为头孢地嗪钠；(2)7-ACA与MMTA在碱性条件下缩合，生成7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(TACS)，TASC与2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸的对甲苯磺酸酐反应。制备路线(2)中，虽然氨基和羧基用保护基团保护，有利于避免副反应的发生，但最终脱去价格昂贵的保护基，增加了操作程序及生产成本，操作复杂。

美国专利US5126445中公开了将头孢地嗪酸混悬于水中，滴加三乙胺溶解，向澄清溶液中滴加异辛酸钠溶液析出头孢地嗪钠，所得产品颜色较深，需要进行精制，影响产品质量；美国专利US4590267公开了将头孢地嗪酸用碳酸氢钠溶解，滴加醇析出头孢地嗪钠，碳酸氢钠溶解时间较长，而且所得产品中易包含未溶解的碳酸氢钠，影响了产品质量。

中国专利CN101239985A公开了将7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸在有机溶剂如乙腈、乙醚、二氯甲烷或氯乙酸乙酯和酸性催化剂如三氟化硼气体或三氟化硼络合物条件下反应，生成化合物再和2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸-1-羟基苯并三氮唑活性酯在二氯甲烷和甲醇、乙醇或异丙醇的混合体系中加入有机碱如三乙胺、乙二胺、叔丁胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶或甲基吡啶反应，生成头孢地嗪酸；头孢地嗪酸再加入到二氯甲烷/水、四氯化碳/水、乙酸乙酯/水、甲苯/水体系中，再加入异辛酸钠或甲醇钠或醋酸钠等有机成盐剂，生成头孢地嗪钠。该方法中用到大量的有机溶剂，而且回收率较低，成本较高，操作步骤多而复杂，而且终产品纯度较低。

中国专利CN101486720A公开了一种头孢地嗪钠化合物及其合成方法，所述方法包括由头孢地嗪酸与乙酸钠反应得到头孢地嗪钠步骤。本发明方法还包括由头孢噻肟酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸在六氢吡啶水溶液中反应生成头孢地嗪酸的步骤。

在2005年的中国抗生素杂志发表了题为“头孢地嗪钠的合成研究”一文，该反应首先将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯在二氯甲烷于5℃反应4h生成头孢噻肟酸，然后在水-丙酮溶液中碳酸钠存在下与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸在55-60℃反应4h，生成头孢地嗪酸，最后2与异辛酸钠丙酮溶液在低温反应成盐得到头孢地嗪钠。在该方法中，还对制备得到的头孢地嗪钠进行了精制，精制方法如下：盛有去离子水的单口瓶中加入头孢地嗪钠粗品，搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤取除活性炭，向滤液中边搅拌边滴加丙酮，析出白色晶体，养晶，过滤，丙酮洗涤滤饼，真空干燥得到白色的结晶粉末。然而，本发明人应用该方法实验时根本无法获得所述的95％收率和99.5％纯度。

头孢地嗪钠的合成工艺的新方法，虽可以简化工艺，但在纯度方面仍未有突破，对临床药效产生了很大的影响。为了确保人体用药安全，国家药典规定，对于头孢地嗪钠，其有关物质照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定，与对照溶液主峰面积比较，最大单个杂质不得过1.0％，总杂质量不得过1.5％。溶液的澄清度不得浓于1号浊度标准液，颜色不得深于黄色或黄绿色9号标准比色液。