[发明专利]一种类寡肽手性固定相及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学中的手性固定相技术领域，具体地说，是一种类寡肽手性固定相及制备方法。

背景技术

手性是自然界普遍存在的现象。手性物质的对映体之间有许多相同的理化性质，如熔点、溶解度、发生相同类型的化学反应等等。但是，也有一些理化性同有极大的差异，如旋光性、气味、与手性物质相互作用产生不同的产物，特别是许多与生物体密切相关的生化反应均与物质的手性相关联，是因为生命活动的生化反应与有机物的手性具有相关性。手性化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著的差异。广泛应用于农业的手性除草剂、杀虫剂和植物生长调节剂也同样表现出强烈的生物识别作用。因为作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的。美国食品与药品管理局(FDA)于1992年发布了手性药物指导原则，它要求所有在美国上市的消旋体类新药，生产者都必须提供报告，说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。基于以上原因，获得对映纯的化合物对于化学、生物或是药学的应用目的是非常必要的。

手性物质的分离对人类的重大意义是绝对不可忽视的。拆分对映体常用的方法有化学法、酶法和色谱法。相对于前两者，色谱法因具有回收率和选择性高、重复性好、操作简单、成本较低等优点而被人们广泛接受。目前使用最为广泛、有效的手性分离方法为高效液相手性色谱法，其分离光学异构体的方法又分为间接的手性试剂衍生化法和直接的手性流动相添加剂法与手性固定相法，其中，后者的手性固定相法由于直接、快速、有效、简便、容量大的优点，更适合于制备级色谱。

由于蛋白质手性固定相作为一类重要的手性固定相具有较高的手性选择性，含有肽键的Pirkle型小分子手性固定相的制备引起了人们的极大关注。2005年，Tingyu Li课题组首次将多个L-脯氨酸分子通过肽键相互连接并对末端氨基加以保护，然后键合到功能化的硅胶表面，从而制成了一种新型的脯氨肽手性固定相。此类手性固定相的手性选择剂由于具有螺旋的二级结构，因而具有广泛、较高的手性分离能力。再经过一系列的优化，该固定相的手性分离能力甚至要比一些商品化的手性固定相还要好。2005年之后，又有人以其他手性氨基酸为手性源，采用类似的方法制成了一些氨基酸肽手性固定相，同样也都具有一定的手性识别能力。

近二十年来，一种N-取代的甘肽（又叫“类肽”化合物），常作为多肽与蛋白质的仿体用于生物与制药领域，但在手性固定相上的应用尚为空白。当N上取代基为α-手性基团时，该种“类肽”化合物被证明具有螺旋的二级结构。考虑到具有螺旋结构的寡肽可以用作很好的手性选择剂，所以，本发明采用新的方法合成了N上取代基为S-苯乙基的“类肽”化合物，并成功地将其用作手性固定相的手性选择剂，制成一种新型的类寡肽手性固定相。

发明内容

本发明的目的在于在上述现有研究的基础上，通过化学合成的方法将若干个胺单元相互连接起来并键合到载体表面，提供一种目前没有的类寡肽手性固定相；本发明的第二目的是，提供所述类寡肽手性固定相的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种类寡肽手性固定相，其特征是，由手性选择剂、连接臂和载体组成，所述的手性选择剂或是具有结构通式（Ⅰ） 的化合物，或是由胺化合物桥连一起制成的类寡肽化合物，通过涂覆或（硅烷偶联剂）共价键连接的方式固载到载体表面；所述的连接臂为共价键的连接臂；所述的载体为硅胶及色谱用填料；

——所述的结构通式（Ⅰ）为：

 

式中：

n为1～10的任一整数；

R₁、R₂、R₃为氢、脂肪烷烃基、环烷烃基、含有取代基或不含取代基的芳基、芳烷基、萘基、蒽基，或为-CONR、-COOR，R为氢或脂肪烷烃基；

R₁、R₂所连的碳与R₃所连的碳必须至少有一个为手性碳；

R₁/R/R₃还有一个或更多的手性中心。

所述的类寡肽化合物是首先由桥连试剂与胺制成的酰胺化合物，然后再与另一分子胺发生取代反应制成仲胺化合物，其中桥连试剂的结构如通式(Ⅱ)所示：

式中：

X为OH、Cl或Br中的任何一种；

Y为Cl、Br或I中的任何一种；

R₃为氢、脂肪烷烃基、环烷烃基、含有取代基或不含取代基的芳基、芳烷基、萘基、蒽基的任何一种。