[发明专利]一种类寡肽手性固定相及其制备方法

权利要求书

1.一种类寡肽手性固定相，其特征在于，由手性选择剂、连接臂和载体组成，所述的手性选择剂或是具有结构通式（Ⅰ） 的化合物，或是由胺化合物桥连一起制成的类寡肽化合物，通过涂覆或（硅烷偶联剂）共价键连接的方式固载到载体表面；所述的连接臂为共价键的连接臂；所述的载体为硅胶及色谱用填料；

——所述的结构通式（Ⅰ）为：

 

式中：

n为1～10的任一整数；

R₁、R₂、R₃为氢、脂肪烷烃基、环烷烃基、含有取代基或不含取代基的芳基、芳烷基、萘基、蒽基，或为-CONR、-COOR，R为氢或脂肪烷烃基；

R₁、R₂所连的碳与R₃所连的碳必须至少有一个为手性碳；

R₁/R/R₃还有一个或更多的手性中心。

2.根据权利要求1所述的一种类寡肽手性固定相，其特征在于，所述的类寡肽化合物是首先由桥连试剂与胺制成的酰胺化合物，然后再与另一分子胺发生取代反应制成仲胺化合物，其中桥连试剂的结构如通式(Ⅱ)所示：

式中：

X为OH、Cl或Br中的任何一种；

Y为Cl、Br或I中的任何一种；

R₃为氢、脂肪烷烃基、环烷烃基、含有取代基或不含取代基的芳基、芳烷基、萘基、蒽基的任何一种。

3.根据权利要求1所述的一种类寡肽手性固定相，其特征在于，所述的连接臂为三乙氧基(3-异氰酸酯基丙基)硅烷。

4.根据权利要求1所述的一种类寡肽手性固定相，其特征在于，所述的载体包括色谱用球形、无定形硅胶以及有机无机杂化硅胶。

5.如权利要求1所述的一种类寡肽手性固定相的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备2-氯-N-(S-1-苯乙基)乙酰胺

将(S)-1-苯乙胺、0.5～1.0倍当量无水碳酸钠溶于水与丙酮的混合溶剂中，冰水浴下滴加1～1.5倍当量的氯代乙酰氯的丙酮溶液；反应结束后，蒸除溶剂，残留物用稀盐酸溶液酸化后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂获得白色固体的酰胺产物2-氯-N-(S-1-苯乙基)乙酰胺；

（2）制备2-(S-1-苯乙胺基)-N-(S-1-苯乙基)乙酰胺

将步骤（1）获得的2-氯-N-(S-1-苯乙基)乙酰胺溶于无水乙醇中，加入1～1.5倍当量的(S)-1-苯乙胺和0.5～1.0倍当量的K₂CO₃进行回流反应8～15小时；反应结束后蒸除溶剂，加水并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂获得仲胺产物粗产品，经色谱柱分离获得纯产品；

（3）制备仲胺化合物

以步骤（2）得到的仲胺产物为原料，按需要重复步骤（1）和步骤（2）的操作若干次，获得含不同手性单元个数的仲胺化合物；

（4）制备含多个手性单元的手性单体

将步骤（3）获得的仲胺化合物溶于无水二氯甲烷中，氮气保护下加入三乙氧基(3-异氰酸酯基丙基)硅烷，室温下反应过夜，旋干，用硅胶色谱柱分离得手性硅烷化单体；

（5）手性固定相CSP的制备

将步骤（4）获得的手性硅烷化单体与硅胶加入烧瓶中，在甲苯溶液中加热回流反应48～72小时；将获得的硅胶进行过滤，以甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、丙酮依次洗涤，于50～60℃条件下真空干燥过夜，制成类寡肽手性固定相；

类寡肽手性固定相的化学合成路线为：

。

6.根据权利要求5所述的一种类寡肽手性固定相的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述的三乙氧基(3-异氰酸酯基丙基)硅烷的加入量为仲胺化合物的1.5～3.0倍量，在无水条件下操作；其中，反应过程中过量的三乙氧基(3-异氰酸酯基丙基)硅烷通过硅胶柱除去，以得到纯度较高的手性硅烷单体。

7.根据权利要求5所述的一种类寡肽手性固定相的制备方法，其特征在于，步骤（5）所述的硅胶为表面含有硅羟基的活化硅胶。

8.根据权利要求7所述的一种类寡肽手性固定相的制备方法，其特征在于，所述的硅胶以2.5～3.0M的盐酸水溶液为活化剂，活化时间为5～8个小时。