[发明专利]一种噻托溴铵的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种噻托溴铵的制备方法，特别涉及一种东莨菪酯异构体小于0.1%的噻托溴铵的制备方法，属于生物制药技术领域。

背景技术

噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱药物，具有毒蕈碱受体亚型MI～M5类似的亲和力，它通过抑制平滑肌M3 受体，产生支气管扩张作用。在临床前的活体外和活体内的研究中显示，噻托溴铵对乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩的阻位点专一制作用具有剂量依赖性并可维持长大24 小时以上，临床研究表明，首次给药30min内能使肺功能得到显著改善，1周内达药效学稳态。此外，还能显著改善呼吸困难。

合成噻托溴铵的工艺一般都是在德国BoehringerIngelheim公司的发明“噻托溴铵一水合物及其以溴代噻吩为起始原料的合成路线和治疗COPD的用途”的基础上进行改进的。专利201010045804.5公开了一种噻托溴铵无水物及其制备方法，该方法优化了反应工艺，得到的噻托溴铵质量好、收率高。专利200810081019.8公开了一种噻托溴铵制备方法，该方法具有反应时间短、副反应少、收率高的优点。专利201010190930.X公开了一种噻托溴铵的制备方法，该方法所得产品收率高、成本较低、环境污染少。上述发明专利虽然都具有不同的优点，但它们仍然存在着一个共同的缺点，那就是上述工艺在生产2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的过程中，所得2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体的含量≥0.3%，这不符合EP（欧洲药典试行标准）中2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体含量≤0.1%的规定，并且随着分析技术的不断进步，这一问题越来越突出。因此，将噻托溴铵的工艺进一步进行改进，寻找一种能够满足欧洲药典试行标准的噻托溴铵的合成方法是亟待解决的问题。

发明内容

本发明针对现有噻托溴铵工艺上存在的2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体含量不符合要求的问题，提供了一种噻托溴铵的制备方法，该方法2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体的含量在0.05%-0.08%之间，符合EP中2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体含量≤0.1%的规定。

本发明是通过以下措施实现的：

本发明所制的噻托溴铵为噻托溴铵无水物，化学名称为6β，7β－环氧－3α－［2－羟基－2,2－双（2－噻吩基）乙酰氧基］－8,8－二甲基－1αH,5αH－托烷基溴化物，分子式为C₁₉H₂₂BrNO₄S₂，结构式为：

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本发明发明点之一是对噻托溴铵制备中的2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯合成步骤进行改进，采用钠和甲醇钠混合催化剂对反应进行催化，用冷水对产物进行洗涤，经过对工艺条件的控制使生成的产物中2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体的含量明显减少至0.1%以下，符合标准要求，其具体技术方案如下： 

一种噻托溴铵的制备方法，包括用东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯制备2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，然后将2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷发生甲基化溴化反应得噻托溴铵粗品，最后对噻托溴铵粗品进行精制得噻托溴铵成品，其特征是2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备过程为：将东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯在二甲苯有机溶剂环境、钠和甲醇钠混合催化剂的作用下发生酯交换反应，反应后反应液调节pH至1-3，用冷水洗涤，然后调节pH至9-10，经萃取、干燥、活性炭脱色、结晶等后处理过程得2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，具体的后处理过程为：将反应后的反应液用酸调节pH至1-3，然后用冷水洗涤3次，再用碳酸氢钠溶液调节pH至9-10，然后将反应液用三氯甲烷萃取3次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，蒸干后用乙腈溶解，加入活性炭脱色，然后过滤、重结晶、真空烘干得2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。

上述制备方法中，东莨菪醇与2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯的摩尔比为1:1-1.5；钠和甲醇钠的质量比为1:1-5，优选为1:3，催化剂用量为反应物总量的4-5wt%；东莨菪醇、2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯和催化剂的质量总和（g）与二甲苯体积（ml）的比值为1：3-5；反应所用的酸为稀盐酸或稀硫酸，所用的碱为调节pH常用的碱，酯交换反应的反应温度为50-60℃，时间为2-3h。