[发明专利]一种咪唑类抗真菌药物衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其是一种咪唑类抗真菌药物衍生物的制备方法。

背景技术

咪唑类抗真菌药物衍生物属于咪唑类抗真菌药物的一种，其结构式如下：

咪唑类抗真菌药物衍生物对治疗曲霉病、隐球菌病、组织胞浆菌病、念珠菌病、孢子丝菌病、着色芽生菌病和皮肤癣菌病(包括花斑癣等)，均有较好疗效，是一种高效低毒、口服外用皆可的抗真菌药物。将咪唑类抗真菌药物衍生物应用于化妆品和洗发水中，可以调节、控制皮肤油脂的分泌，抑制皮肤表面细菌和真菌的生长，可有效控制和改善青春痘的复发和头屑的产生。

现有的咪唑类抗真菌药物衍生物的制备方法主要有以下几种：

(1)美国专利US 4335125提供了一种制备方法，该方法先将酮康唑用盐酸水解，在二氯甲烷溶液中将水解物与氯甲酸乙酯反应制得咪唑类抗真菌药物衍生物。具体工艺如下：

此工艺合成反应周期长，总收率较低，只有50％，导致咪唑类抗真菌药物衍生物的成本很高，而且浓盐酸的使用容易造成环境污染。

(2)中国专利CN 101665490A提供了一种制备方法，该方法先将二氯乙基胺卤酸盐、对羟基苯胺和碱在水溶液中反应得到4-(4-羟基苯基)哌嗪；再将4-(4-羟基苯基)哌嗪在有机溶剂中、在碱性物质存在的条件下与氯甲酸乙酯反应得到[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯；[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯与顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲醇对甲苯磺酸酯在有机溶剂中进行缩合反应，得到咪唑类抗真菌药物衍生物。具体工艺如下：

此工艺路线较长，反应过程复杂，且所用到的原辅料有较大的毒性，总收率不高，约85％，不利于工业化大生产。

发明内容

本发明的目的在于克服上述缺陷，提供一种操作简单、反应步骤少、收率高、反应稳定性好、适合工业化生产的咪唑类抗真菌药物衍生物的制备方法。

一种如式(III)所示的咪唑类抗真菌药物衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)在碱性物质存在下，在有机溶剂中将酮康唑加热，脱除乙酰基，得到脱乙酰基产物；

(b)将脱乙酰基产物溶解于有机溶剂中，在有缩合剂存在的条件下，缓慢滴加焦碳酸二酯，反应得到如式(III)所示的咪唑类抗真菌药物衍生物；

其中，R为烷基。

优选地，步骤(a)中，反应温度为50～120℃，反应时间1～10小时，酮康唑与碱性物质的摩尔比为1∶2～7。

所述碱性物质是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸三钠或三乙醇胺中的一种或几种。

优选地，步骤(b)中，反应温度为-10～35℃，反应时间为3～20小时，脱乙酰基产物与焦碳酸二酯的摩尔比为1∶2～4。

所述缩合剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种。

步骤(b)中的有机溶剂为二氯甲烷、无水乙醇、四氢呋喃、甲苯、丙三醇、异丁醇、DMF、石油醚或三乙胺中的一种。

R优选为甲基、乙基、丙基或叔丁基中的一种。

本发明以酮康唑为原料，经两步反应得到咪唑类抗真菌药物衍生物，反应式流程为：

将酮康唑和碱性溶液在有机溶剂做相转移催化剂的条件下，反应得到脱乙酰基产物。该反应步骤还可以通入N₂进行保护。将上述脱乙酰基产物溶解在有机溶剂中，在缩合剂存在的条件下，加入焦碳酸二酯，从产物中收集目标产物咪唑类抗真菌药物衍生物。

本发明在美国专利US 4335125的基础上，改变反应条件和反应试剂，大幅度提高了反应产物的收率，可由原来的50％提高到93％，各种试剂可重复套用，大大降低了生产所需的成本，提高了产品的市场竞争能力，本发明还具有操作简单、反应步骤少、纯度高、副产物少、反应稳定性好等优点，适合工业化生产，具有较大的应用前景，因反应过程中不需要使用浓盐酸，污染少，有利于环境保护。

本发明的咪唑类抗真菌药物衍生物具有较好的抗真菌性，在治疗由真菌引起的皮肤表层或深层感染有很好的治疗效果，特别是对治疗头皮溢脂性皮炎、由真菌引起的青春痘等病症的效果最显著，且没有任何副作用，可广泛应用在化妆品等日用品领域。本发明的咪唑类抗真菌药物衍生物可以制成皮肤擦拭剂、洗液、乳膏等制剂。

具体实施方式

(1)脱乙酰基产物的合成。

实施例1