[发明专利]一类苯并噻二嗪和吡啶并噻二嗪衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、合成方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学、药物化学及药物治疗学领域，具体涉及到一类新颖的醛糖还原酶抑制剂的结构、制备方法、对醛糖还原酶(Aldose Reductase，ALR2)的抑制作用以及在预防和/或治疗糖尿病并发症方面的应用。 

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)已是世界性的严重危害人类健康的疾病，糖尿病的危害性主要在于其并发症。糖尿病并发症包括肾病、视网膜病、神经性疾病和心脑血管疾病等代谢功能综合症。由于糖尿病并发症的高致残率和高致死率，它已成为世界上大多数国家居民健康和寿命的主要威胁之一。但是，目前在世界范围内针对糖尿病并发症的药物几乎是一片空白。依帕司他(Epalrestat)是目前唯一的上市药物，但仅限于日本市场，近期被引入中国。 

大量动物和临床实验已证明醛糖还原酶抑制剂对治疗糖尿病并发症非常有效。过去30年中，至少有14种醛糖还原酶抑制剂被证明非常有效并且已通过II期临床。其中最有效的是在日本已上市的依帕司他、和已进入或通过III期临床的非达司他(Fidarestat)和AS-3201。而其中非达司他被证明比已上市的依帕司他更有效，它在体内的抑制效果要远远高于依帕司他。尽管如此，很多醛糖还原酶抑制剂仍存在生物利用度低，治疗效果不佳或严重的副作用和过敏性反应等问题，甚至有的已经上市的药物由于致敏作用而撤市。因此，开发更为安全有效的治疗糖尿病并发症的药物是当务之急。基于上述背景，本发明以苯并噻二嗪和吡啶并噻二嗪做为母体结构，设计并合成 了一系列新型化合物，并评价、确定了部分化合物作为醛糖还原酶抑制剂化合物在大鼠体内外对ALR2的抑制作用。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的对ALR2具有较强抑制能力的化合物及其制备方法，并通过提取大鼠晶状体的醛糖还原酶和建立链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导的大鼠糖尿病模型进行部分化合物在大鼠体内外对ALR2的抑制活性实验，证明了部分化合物是高效的醛糖还原酶抑制剂，能够明显的抑制ALR2的活性，降低山梨醇在体内的蓄积，从而达到预防和/或治疗糖尿病并发症的作用。 

因此，本发明的第一个方面，提供了式I所示化合物结构、合成、药学上可以接受的盐或它们的混合物在制备预防和/或治疗糖尿病并发症药物中的用途， 

其中，X为C、N； 

R₁为H、卤素、硝基、C₁--C₄的直链或支链的烃基、C₁--C₄卤代烷基； 

R₂为H、C₁--C₄烷基氰基、酯基、羧基，酰胺、含有一个至四个氧或氮的C₄--C₇杂环或杂环烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基，其中所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、C₁--C₄烷氧基、C₁--C₄卤代烷基； 

R₃为H、C₁--C₄烷基氰基、酯基、羧基、酰胺、含有一个至四个氧或氮的C₄--C₇的杂环或杂环烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基，其中所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、C₁--C₄烷氧基、C₁--C₄卤代烷基。 

优选地，上述化合物具有式II所示的结构 

式中，其中，X为C、N； 

R₁为H、卤素、硝基、C₁--C₄的直链或支链的烃基、C₁--C₄卤代烷基； 

R₂为H、C₁--C₄烷基氰基、酯基、羧基、酰胺基、含有一个至四个氧或氮的C₄--C₇杂环或杂环烷基； 

R₃-R₆为H、卤素、羟基、氨基、硝基、C₁--C₄烷氧基、C₁--C₄卤代烷基。 

更优选地，上述化合物具有式III所示的结构