[发明专利]一种含钆磁共振造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及早期肿瘤诊断的磁共振造影剂，具体涉及一种含钆磁共振造影剂及其制备方法。

背景技术

核磁共振成像技术(MRI)已经广泛应用于临床，为了提高核磁共振成像的效果，通常需要使用核磁共振造影剂。造影剂是被用来增强影像的强度，通过改变组织局部磁场强度或弛豫时间，或通过造影剂生理、生化特性来增强成像因素的差异，达到造影目的。游离的钆具有高毒性，在体内分布于骨骼和肝脏，并可迅速导致肝脏坏死。所以所有的含钆造影剂都是螯合物，螯合后能改变其在体内的分布以提高图像对比度，同时改善其毒副作用。Gd-DTPA(钆喷酸葡胺)是研究和应用最多的造影剂，由于它主要通过肾脏代谢，且代谢速度过快，不适用于肝、脾等肿瘤组织的成像，因此需要将其制成缓释剂型并要求高的载钆量，这样既能增强钆的显影效果，又能减少给药量和次数，降低对人体组织的毒害作用。

羟基磷灰石纳米粒子作为载体具有无毒、溶解度较高、表面能较大、生物活性好等优点。药物分子可以很容易的被吸附且不会改变本身的整体结构。羟基磷灰石的空腔结构大大增加了其对药物的负载能力。天然聚合物海藻酸钠生物相容性好、可降解、对组织和细胞无毒副作用，一直是生物医学领域研究的热点。将海藻酸钠同载钆羟基磷灰石复合，由于海藻酸钠同钙离子可迅速交联，因此减少了水溶性钆药物在包覆过程中的损失。同时包覆后可有效改善Gd-DTPA的突释现象，有利于载体造影剂显影效果的提高。

Anusha Ashokan(Anusha Ashokan，Deepthy Menon.A molecular receptor targeted，hydroxyapatite nanocrystal based multi-modal contrast agent [J].Biomaterials，2010，31(9)：2606-2616)以修饰后的纳米羟基磷灰石为基体掺杂钆离子，制备得到的含钆纳米材料粒径较小且具有较高的磁敏感性。但钆离子具有药物毒性，不利于体内的应用。CN101549161A(一种肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂及其制备方法)将Gd-DTPA直接包覆到纳米羟基磷灰石粒子上，再经人血清白蛋白等进行修饰。此种制备方法虽然可提高整体的生物相容性，具有肝、脾脏特异性，但纳米颗粒的载药量的提高受限制。

发明内容

本发明提供一种含钆磁共振造影剂及其制备方法，旨在通过空腔介孔无机载体羟基磷灰石和天然高分子海藻酸钠复合获得一种钆螯合物含量高的无机/聚合物复合纳米粒子，从而获得一种粒径可控，通过被动靶向实现肝、脾特异性，生物相容性好，无细胞毒性的核磁共振造影剂。该核磁共振造影剂载药量高缓释效果好，可实现显影剂在血液中的持续释放，延长了显影剂在血液中的循环时间，从而可以减少药物的用量，提高显影剂的显影效果。此造影剂制备工艺简单，制备条件温和，在医疗应用方面有很好的潜力。

本发明公开了一种含钆磁共振造影剂，其特征在于主要由钆螯合物、羟基磷灰石和海藻酸钠组成，其重量比如下：

钆螯合物    1份

羟基磷灰石  1-10份

海藻酸钠    1-10份

更优选的重量比如下：

钆螯合物    1份

羟基磷灰石  3-5份

海藻酸钠    1-2份

所述钆螯合物为Gd-DTPA(钆喷酸葡胺)、Gd-DTPA-BMA(钆双胺)、Gd-DO3A-HP(钆替醇)或Gd-DOTA(Dotarem)，优选Gd-DTPA。

所述的羟基磷灰石具有介孔空腔球形结构，颗粒粒径为100～2000nm，壳层厚度为10～100nm，比表面积为130～230m²/g，表面介孔孔径为10～50nm。

所述的海藻酸钠其1％水溶液的粘度≥20cp。

本发明所述的含钆磁共振造影剂的制备方法包括如下步骤：

(1)将羟基磷灰石加入到pH为6～8的钆螯合物的氢氧化钠水溶液中，超声处理3～10min后，再在搅拌条件下浸泡15～24h，溶液冷冻干燥获得负载钆螯合物的羟基磷灰石粉末；

(2)将负载钆螯合物的羟基磷灰石粉末加入到1～7mg/ml的海藻酸钠溶液中，反应20～30min，高速离心，取出沉淀物冷冻干燥，即可制得含钆磁共振造影剂冻干粉。