[发明专利]2’-氟-4’-叠氮-核苷类似物或其盐的药物应用

说明书

技术领域

本发明涉及核苷类似物的应用，尤其涉及2’-氟-4’-叠氮-核苷类似物或其盐的药物应用，属药物化学领域。

背景技术

核苷类似物是一类重要的具有抗HIV活性的化合物，已成为国内外研究热点。但这些药物均存在一定的缺陷，一方面是药效有限，另一方面是长期服用有严重的毒副作用，并且会产生耐药性。因此，新型核苷类似物的合成、研究依然是一个重要的研究方向，含有氟的核苷类似物即为其中的一类，国外也有相关研究报道(Clark，J.PCT Patent Appl.，WO 2005003174；Ismaili，H.M.A.PCT Patent Appl.，WO 0160315A22001)。本发明人长期从事核苷类似物的相关研究，于2007年8月申请了发明专利“2’-氟-4’-取代核苷类似物、其制备方法及其应用”(ZL200710137548.0)，目前已授权，该类化合物经证实有抗HIV和抗HBV及HCV活性，具有制备抗HIV和抗HBV及HCV病毒药物的开发应用前景，但未发现此类药物具有抗肿瘤活性。治疗肿瘤的药物种类繁多，普遍存在毒副作用较大、容易对患者产生耐药性的缺点，目前急需开发寻找活性高、毒副作用小、不易对患者产生耐药性的新型抗肿瘤药物。

发明内容

本发明目的在于提供一种活性高、毒副作用小、不易对患者产生耐药性的含2’-氟-4’-叠氮核苷类似物在制备肿瘤药物方面的应用，为含氟核苷类似物的研究开发奠定基础，同时对提升我国自主知识产权药物的开发具有重要意义。

为实现本发明目的，本发明研究人员在专利“2’-氟-4’-取代核苷类似物、其制备方法及其应用”(ZL200710137548.0)的基础上又进一步对此类化合物进行了大量的活性筛选试验，发现2’-氟-4’-叠氮核苷类似物具有较好的抗肿瘤活性，可以应用于抗肿瘤药物的制备。该2’-氟-4’-叠氮核苷类似物具有如下结构：

该化合物ESI-MS：287[M+H]，性质：浅黄色固体，熔点100-101℃。

该化合物或其5’-磷酸酯可以与有机酸或无机酸反应形成盐，以盐的形式存在。

本发明核苷类似物(FNC)或其盐在制备抗肿瘤药物中的应用，将其应用于制备治疗结肠癌(HT-29)，肝癌(HepG2、SMMC7721)，胃癌(SGC7901)、肺癌(A549)，乳腺癌(MCF-7)、宫颈癌(Hela)、食管癌(Eca-109)、急性白血病(HL60)、慢性白血病(K562)、B细胞淋巴瘤(G-519)、淋巴瘤(REN)等抗肿瘤药物中。通过初步动物体内外试验结果表明：FNC对多种人癌细胞及动物移植性肿瘤均具有明显的抑制作用。在相同条件下FNC的抗肿瘤作用与5-Fu、DDP相比疗效较好。FNC在有效剂量的情况下对动物骨髓造血功能无明显影响，而5-Fu及DDP则有明显的抑制作用，骨髓抑制是导致临床肿瘤化疗失败的最重要因素之一。本发明FNC属高效低毒的新型抗肿瘤药物，FNC水溶性较好，可制成注射剂，也可制成口服途径给药剂型。剂型包括：静脉用药小水针剂、大输液、冻干粉针、片剂、胶囊剂(普通胶囊、微型胶囊、软胶囊)、滴丸、缓释制剂及纳米制剂等剂型。

以本发明核苷类似物(FNC)或其盐为活性成分，与医学上可接受的药用辅料、赋形剂等混配、组合，制成上述各种剂型；也可以与其他抗肿瘤药物共同作为活性成份，与医学上可接受的药用辅料、赋形剂等混配、组合，制成上述各种剂型。

静脉用药小水针剂：将100g本发明核苷类似物(FNC)或其盐加碳酸氢钠、苯甲醇、亚硫酸氢钠与注射用水以1∶4比例混配，消毒分装成针剂，制成注射剂。规格：3mg/2ml。临床拟用量：6mg/日，2次/日。

大输液：将12mg本发明核苷类似物(FNC)或其盐与注射用水以4.8mg∶100ml比例混配，再加0.15％的活性炭脱色，过滤至澄明，灌装封口制成大输液，热压灭菌。规格：12mg/250ml，临床拟用量：12mg/日。

注射用冻干粉针：将100mg本发明核苷类似物(FNC)或其盐加水解明胶、甘露醇、葡萄糖酸钙、半胱氨酸等用注射用水溶解后，无菌过滤，分装于安瓿中，每支10ml，冷冻干燥后封口，临用前用氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液溶解后滴注。规格：100mg(含量12mg)。临床拟用量：12mg/日。

片剂：将本发明核苷类似物(FNC)或其盐与微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁等稀释剂、润滑剂混配，按公知的制片技术和装备，经过标准的凹冲压成片，制成片剂。规格：0.1g/片(含量10mg/片)。临床拟用量：20mg/日，2次/日。