[发明专利]一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及药物化学与有机合成化学领域，具体地说是一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法。

背景技术

AZD-7762是人工全合成的小分子，作为Chk蛋白激酶的选择性拮抗剂，可以作为治疗固体癌症的药物，该小分子在与其它破坏DNA复制的药物联合使用下，可以增强化学治疗和放射治疗的效果。AZD-7762目前与另一抗癌药物Gemcitabine共同作为联合治疗固体癌症的药物，正处于一期临床研究阶段，AZD-7762有望在三年之内获得美国FDA的批准，成为治疗固体癌症的化学药物。

目前制备AZD-7762的方法主要是基于AstraZeneca公司于2005年发表的专利中所采用的合成路线如下：

 

该合成方法存在以下几方面的问题：

(1)、5-溴-2-甲酸甲酯-噻吩-3-甲酸脲与(S)-3-氨基-N-Boc哌啶在酰胺化偶联反应时，所采用的反应条件（AlMe₃，toluene/THF）使得反应的重现性很差，反应所得的产物不稳定，而且反应收率较低，只有40%左右。虽然可以通过加大(S)-3-氨基-N-Boc哌啶的用量来提高整个反应的收率，但是产率最多也只能提高到50%，但是(S)-3-氨基-N-Boc哌啶的用量却要增加到2.5个当量，由于该手性氨基哌啶的价格较为昂贵，因此会导致整条合成路线的成本大幅增加。

(2)、5-溴-2-甲酸甲酯-噻吩-3-甲酸脲是个不稳定的化合物，经研究发现，该化合物在较高温度或在Lewis酸催化的条件下，极易自身成环，形成如下结构式的二环化合物：

                  

这也是其与手性氨基哌啶酰胺化偶联反应收率较低、后处理过程繁琐的一个重要原因，因此可以认定噻吩化合物在3位上存在脲官能团会对后续反应产生不利影响。

上述现有合成Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的方法存在着收率低、重现性差和中间产物不稳定以及反应成本高的缺点。如果采用在反应的最后一步才引入脲官能团来合成AZD-7762的反应路线，这样就可以大大提高反应收率，从文献报道的不足10%的收率提高到了28%。目前，尚未采用所述反应路线来合成AZD-7762的报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足而设计的一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法，它以3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯为反应底物，进行Suzuki偶联反应，在酰胺缩合反应后进行成脲反应和脱Boc保护反应，在反应后期引进脲官能团，使得反应收率提高，大大降低了生产成本，而且产物的重现性好，是一条很有应用前景及实用价值的合成方法，尤其适合工业化生产。 

本发明的目的是这样实现的：一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法，其特点是该方法将3-氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯与3-氟苯硼酸先进行Suzuki偶联反应，得到的甲酸甲酯中间体经水解、酰胺偶联后与腈酸钠反应引入脲官能团得产物为 AZD-7762，其具体制备包括以下步骤：

a、三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯的制备

将3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯与三乙基胺和四氢呋喃混合后在5℃温度下滴加三氯乙酰氯，搅拌反应30分钟后用蒸馏水淬灭，然后经乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂后得到产物为3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯，其3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯与三乙基胺和三氯乙酰氯的摩尔比为1：1：1；

b、5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯的制备

将3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯与乙酸混合后在10℃温度下搅拌5分钟，滴加液溴后将温度升至70℃，搅拌反应10小时，反应结束后冷却至室温，析出的反应物经蒸馏水冲洗、干燥和柱层析分离后得产物为5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯，其3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯与液溴的摩尔比为92.1： 276；

c、5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯的制备

将5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯与碳酸钾和甲醇混合后在室温下搅拌15小时，反应结束后用蒸馏水将反应物析出并用蒸馏水冲洗、干燥和柱层析分离后得产物为5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯，其5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯与碳酸钾的摩尔比为51.6：154.8；

d、3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯的制备