[发明专利]含有表面活性剂的氯尼达明无定形多元固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属化学制药领域和药物制剂领域，具体涉及一种化合物氯尼达明无定形多元固体分散体及其制备方法。

技术背景

氯尼达明(英文名：Lonidamine)其化学名称为1-(2，4-二氯苯基)H-吲唑-3-羧酸。分子式C₁₅H₁₀Cl₂N₂O₂，分子量：321.16，具有下述化学结构：

氯尼达明是吲唑酸的二氯苯衍生物，具有抗生素作用，其后发现对小鼠Lewis肺癌、S-180等有抗癌活性。氯尼达明能改变瘤细胞强粒体结构，抑制糖的有氧代谢，降低氧耗，影响瘤细胞能量代谢。

根据杭州民生药业的专利(申请号：200510028846.7)，发现氯尼达明有三种晶型：I、II和III，但其中晶型II已被F.Benetollo等在Conformational analysis and X-ray structure of 1-(2，4-dichlorobenzyl)-1H-indazole-3-carboxylic acid文中提及(Journal of Crystallographic and Spectroscopic Research，Vol.23，No.12，1993)。无论是哪种晶型，其水溶性均很差。

氯尼达明水溶性很差，在0.3％的吐温80溶液中30分钟累积溶出度不到20％，不易通过胃肠道吸收，口服生物利用度差。使用固体分散体技术提高难溶性药物的溶出速度是一种常用的制剂技术，但是药物在固体分散体中的状态至少可以分为微晶态，低共溶态，亚稳态以及无定型态等等，药物分散状态的差异也直接关系到药物的溶出。另外目前研究较多的是利用单一亲水性载体和少数混合亲水性载体形成的固体分散体用来提高药物的溶出速度。

发明内容

本发明的目的在于针对氯尼达明溶出难的问题，提供一种氯尼达明的无定形多元固体分散体及其制备方法。

本发明选取适当的固体分散体载体和氯尼达明制备固体分散体后，氯尼达明的存在状态由晶型II转变为无定型，其溶出速率最快可以提高近12倍，30min的累计溶出量可提到达4.9倍。

研究发现，采用不同的固体分散体载体或不同的量，制备的氯尼达明固体分散体中氯尼达明的晶型是不同的。通过大量筛选，较优选的固体分散体载体为：PEG4000、PEG6000、HPMC K4M或泊洛沙姆188。更进一步的研究发现，PEG4000、PEG6000与氯尼达明重量比大于等于9∶1时，通过对比载体、固体分散体和氯尼达明的X-粉末衍射测定结果可以看出，固体分散体中已无明显的氯尼达明晶体特征衍射峰(见图1、4和6)，制备的固体分散体中氯尼达明才是完全无定形的。采用泊洛沙姆188作为载体时，当泊洛沙姆188与氯尼达明的重量比大于等于5∶1时，通过对比固体分散体和氯尼达明的X-粉末衍射测定结果可以看出，固体分散体中已无明显的氯尼达明晶体特征衍射峰(见图2、5和6)，固体分散体中氯尼达明才是完全无定形的。采用HPMC K4M作为载体时，当HPMC K4M与氯尼达明的重量比大于等于2∶1时，通过固体分散体和氯尼达明X-粉末衍射测定结果可以看出，固体分散体中已无明显的氯尼达明晶体特征衍射峰(见图3和6)，固体分散体中氯尼达明才是完全无定形的。这些结果表明氯尼达明在PEG6000、HPMC K4M和泊洛沙姆188形成的固体分散体中以无定形状态存在，达到很高的分散状态，这有利于药物的溶出。

本发明采用体外溶出度试验测定药物的溶出情况，结果表明本发明的氯尼达明多元不定型固体分散体在体外溶出情况良好，较原料药有明显改善。按体外溶出度测定方法操作，分别测定了单一固体分散体以及多元固体分散体和氯尼达明原料药的体外溶出度，溶出曲线见图7和图8。由图可见，与氯尼达明原料药相比，所制备的固体分散体提高了氯尼达明的溶出度。溶出速率测定结果表明：各种载体制备的固体分散体均能显著提高药物的溶出速率，不同载体的固体分散体在30min内累积溶出百分率达到61％～81％，而氯尼达明原料药的累积溶出百分率仅为19％，表明氯尼达明单一的固体分散体由于药物的状态发生改变以及载体的作用可以显著改善溶出效果。

我们在研究中还尝试采用混合载体制备氯尼达明固体分散体，结果发现，在一定程度上也能提高氯尼达明的溶出，但是在总载体质量与药物的质量比大致不变的情况下，有些混合载体则可能降低溶出，如图3中的固体分散体-氯尼达明∶HPMC∶泊洛沙姆＝1∶1.5∶1.5，其30min内累积溶出百分率仅为48％。