[发明专利]包裹度可控的负载药物的硬脂酸载药微纳米粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚合物载药微纳米粒的制备方法，尤其是涉及一种包裹度可控的负载药物的硬脂酸载药微纳米粒的制备方法。

背景技术

在治疗恶性肿瘤过程中，为了避免药物对人体的副作用，最有效的办法是利用药物输送系统将药物包覆，当到达病灶附近时释放，达到治疗的目的。脂质体是由磷脂分子在水相中通过疏水作用形成的双分子膜包围而成的密闭球形囊泡。在医药学研究上，因为它的生物亲和性，脂质体被用作治疗癌症、白血病、病毒性肝炎和艾滋病等疑难病症的药物输送系统的首选药物载体。硬脂酸(Stearate，SA)属长链饱和脂肪酸类，是机体脂肪的主要成分和机体能量的主要来源，体内有固定的降解途径，生物相容性好，比高分子材料毒性低，且长链饱和脂肪酸类在室温下为固体，理化性质稳定，可克服乳剂和脂质体的不稳定问题，使制备工艺简单。由于药物被嵌合在固体脂粒的骨架中，不存在药物贮存过程中的泄露问题，具有缓释、控释和靶向作用。用其做载体简便易行，制备条件易控制，制备的纳米粒的成功率高，此材料可制备载负多种不同类型的药物，如抗癌药物、抗生素、肽和基因等，并且可有效延长及控制载负的药物被释放的时间以及可将载负的药物运载运载到所需治疗的组织或器官内达到靶向控制释放。

一般制备SA粒子的方法是将硬脂酸单体加入含有表面活性剂的油相中，利用溶剂挥发与抽提技术或者自发乳化/溶剂扩散法合成载药粒子。SA包裹药物的方式有两种，其一是将欲包裹的药物预先溶解于含有表面活性剂的溶液中，在乳化反应过程中，籍由粒子成核后，数量庞大的小粒子形成巨大的比表面，使得粒子在成长过程中以及形成粒子后，将溶液中的药物分子不断吸附于粒子内，这种方式有更高的载药量和包封率；另一方法是在SA粒子生成后，再将所欲包裹的药物溶于分散液中，籍由粒子空隙，将药物吸附于粒子内，生成载药的SA粒子。后者主要针对非油溶性或易与SA单体反应的药物进行包裹所采用的方法，所得的载药粒子的药物释放速率甚快，药物几乎可完全自粒子中被释放出来，但此方法制备的粒子载药量和包封率相对较低。由于SA载药粒子是使用乳化聚合或分散聚合的方式，粒子的平均粒径和各种表面性质，如表面电位(Zeta potential)、粒子表面亲疏水性等，可籍由选择不同种类的表面活性剂或添加剂的浓度，使粒子的性质能调整适合于静脉注射或口服给药途径，亦可调整粒子在进入体内后的分布状况。

混合乳化剂提高界面膜强度和紧密性有多方面的原因。据认为，在油溶性乳化剂(如司盘)和水溶性乳化剂(如吐温)混合时，油溶性乳化剂可增强膜中吸附分子的侧向相互作用。另外，乳化剂可在界面与水和油形成缔合结构的液晶，这种液晶具有胶态半固体性质，可以通过冷冻刻蚀电镜法观察到液晶作为第三相在油-水界面的形成，并以多层结构包围着液滴，从而比一般单分子膜更能抵抗局部机械压缩力。故我们采用大豆软磷脂和聚乙二醇的混合乳化剂。大豆磷脂(Soya Lecithin，SL)从大豆中提取精制而得的磷脂混和物，其毒性低于合成材料，在人体内可以降解，有着良好生理相容性，并且价廉易得，故选其做亲油性表面活性剂。聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是一种已被FDA批准可作为体内注射药用聚合物，其pH中性，无毒，水溶性较高，选其作为的亲水性表面活性剂。

缓释药物新剂型应在提高药物疗效、减少不良反应，提高患者的依从性方面加以改善，不仅适用于临床药学研究的迫切需要，而且在医药科研和制药工业的经济效益上均具有重要意义。理想的载药粒子，不论是使用水解速率快或慢的载体材料，都应尽可能提高载药粒子对于药物的包封率和载药量，减少载体材料的使用量，以降低载体材料本身或降解产物所产生的危害。自顺铂面世以来，抗癌药物的发展迅速，抗癌活性高，但由于其广泛存在严重的毒副作用，如神经毒性和肾毒性，在使用时受到很多局限，患者也饱受药物副作用的毒害。药物在释放过程中经常出现初期的大剂量释放，称谓“突释现象”。药物在未到达病变部位之前被释放，降低了药效，影响了体内其他正常细胞，增加了病人的毒副作用，目前文献及专利中，尚无用表面活性剂来调控药物包裹度的硬脂酸粒子，同时对于两段缓释的研究也尚未发表。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺简单，可制备高载药量、高包封率、具有两段缓释性能的包裹度可控的负载药物的硬脂酸载药微纳米粒的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

包裹度可控的负载药物的硬脂酸载药微纳米粒的制备方法，其特征在于，该方法将药物溶解于硬脂酸单体中后，采用溶剂挥发法制备得到负载药物的硬脂酸载药微纳米粒。