[发明专利]用于治疗血栓性疾病的PAR-1拮抗剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及治疗血栓性疾病的含环外亚胺结构的PAR-1拮抗剂及其制备方法和用途。

背景技术

蛋白酶激活受体1(Protease Activated Acceptor-1，PAR-1)是最近发现的抗血小板类抗血栓药物的新靶点。蛋白酶激活受体1又叫凝血酶受体，凝血酶被凝血连锁激活后通过PAR-1受体作用于血小板从而激活血小板，引起血小板聚集从而引起血栓和凝血。PAR-1引起的血栓中富含血小板成分，是动脉血栓的主要成因。PAR-1拮抗剂能阻断凝血酶激活血小板，从而阻断动脉血栓形成，可以用于治疗急性冠状动脉疾病(Acute Coronary Syndrome)。已经有几个PAR-1抑制剂处于临床研究(Chackalamannil S.，Thrombin Receptor(Protease Activated Receptor-1)Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects，J.Med.Chem.，2006，49(18)，5389-5403)。

传统的用于防治血栓性疾病的药物分为三类。第一类是抗凝血类，分为直接凝血酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂，该类药物通过作用于凝血连锁的不同环节来抑制血栓形成，具有抑制各种血栓形成的作用，如维生素K拮抗剂和Xa因子抑制剂等；第二类是抗血小板类，如COX-1抑制剂和ADP受体拮抗剂等，该类药物主要用于防治动脉血栓；第三类是纤维蛋白溶解剂，主要用于溶解血液中形成的纤维蛋白。

其中，抗血小板药物多是传统的动脉血栓防治药物，如氯吡格雷和阿司匹林等。这些药物的缺点是出血风险比较大。

发明内容

为了克服现有技术的缺点和不足，本发明提供了一种抗血小板类抗血栓疾病的药物，该药物具有较小的出血风险，可以作为治疗动脉血栓的很有前景的药物。

本发明的一个目的在于，提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明另一个目的在于，提供上述化合物的制备方法。

本发明的又一个目的在于，提供一种包含上述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明的再一个目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗血栓性疾病的药物中的用途。

本发明实现上述目的的技术方案如下：

一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R¹为C₁-C₃的烷基，R²为H、F或Cl，R³为C₁-C₃的烷基，X为O、S、C(CH₃)₂、CH₂CH₂、CH＝CH或NCH₃。

优选地，R¹为乙基或丙基，R²为H或F，R³为甲基，X为O、C(CH₃)₂、CH₂CH₂、CH＝CH或NCH₃。

上述化合物的实例如下：

优选地，所述化合物药学上可接受的盐为所述化合物与无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和氢溴酸；或有机酸，例如乙酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸和氨基酸形成的盐。

上述化合物的制备方法包括使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应得到式(I)所示的化合物

其中，R¹、R²、R³和X具有如前所述的定义。

上述式(II)所示的化合物根据X的不同，可以选自以下方法之一：

方法一：当X为O或S时，此时将式(II)所示的化合物记为(II-1)，使式(IV)所示的化合物在碱性条件下与羟胺-O-磺酸反应，得到式(V)所示的化合物，式(V)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(II-1)所示的化合物

其中，R¹和R²具有如前所述的定义；