[发明专利]用于治疗血栓性疾病的PAR-1拮抗剂及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R¹为C₁-C₃的烷基，R²为H、F或Cl，R³为C₁-C₃的烷基，X为O、S、C(CH₃)₂、CH₂CH₂、CH＝CH或NCH₃。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R¹为乙基或丙基，R²为H或F，R³为甲基，X为O、C(CH₃)₂、CH₂CH₂、CH＝CH或NCH₃。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下中的一种：

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物药学上可接受的盐为所述化合物与无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和氢溴酸；或有机酸，例如乙酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸和氨基酸形成的盐。

5.一种权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物的制备方法包括使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应得到式(I)所示的化合物

其中，R¹、R²、R³和X具有如权利要求1至4中任一项所定义的含义。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式(II)所示的化合物的制备方法选自以下之一：

方法一：当X为O或S时，使式(IV)所示的化合物在碱性条件下与羟胺-O-磺酸反应，得到式(V)所示的化合物，式(V)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(II-1)所示的化合物

其中，R¹和R²具有如权利要求1至4中任一项所定义的含义；

方法二：当X为C(CH₃)₂时，使式(IV)所示的化合物与甲基格氏试剂MeMgY反应，得到式(VII)所示的化合物，然后将式(VII)所示的化合物用卤化剂，例如PBr₃或PCl₃处理，得到式(VIII)所示的化合物，接着使式(VIII)所示的化合物与氨反应得到式(IX)所示的化合物，式(IX)所示的化合物不用分离即可自动环化得到(II-2)所示的化合物

其中，R⁴为C₁-C₅的烷基，Y为C1、Br或I，Z为C1或Br，R¹和R²具有如权利要求1至4中任一项所定义的含义；

方法三：当X为CH₂CH₂时，使式(X)所示的化合物在碱性条件下与CH₃NO₂缩合，得到式(XI)所示的化合物，然后使式(XI)所示的化合物在Pd/C催化下氢化还原，得到式(XII)所示的化合物，式(XII)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(II-3)所示的化合物

其中，R¹和R²具有如权利要求1至4中任一项所定义的含义；

方法四：X为CH＝CH时，将式(XI)所示的化合物用锌还原得到式(XIII)所示的化合物，式(XIII)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(II-4)所示的化合物

R¹和R²具有如权利要求1至4中任一项所定义的含义；

方法五：当X为NCH₃时，使用试剂，例如NaNO₂或亚硝酸异戊酯重氮化式(XIV)所示的化合物，得到式(XV)所示的化合物，然后，使用还原剂，例如Na₂SO₃和SnCl₂还原式(XV)所示的化合物，得到式(XVI)所示的化合物，式(XVI)所示的化合物不用分离即可自动环化得到式(XVII)所示的化合物，接着使用强碱，例如LiN(i-Pr)₂和NaHMDS对式(XVII)所示的化合物进行去质子化处理，再使用甲基化试剂，例如MeI或MeBr处理，得到式(II-5)所示的化合物

其中，R¹和R²具有如权利要求1至4中任一项所定义的含义，Y为Cl、Br或I。