[发明专利]一种注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种不含有机溶剂，特别是不含叔丁醇的注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)最早于19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制，是一种双功能基烷化剂，体外对人卵巢癌和乳腺癌有细胞毒性。盐酸苯达莫司汀其药理作用是通过烷化作用使DNA单链和双链交联，干扰DNA的功能和DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。主要应用于单独或与其它抗肿瘤药物联合用药来治疗下列恶性肿瘤：何杰金病、非何杰金淋巴瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、乳腺癌等。

[结构式]：

[分子式]：C₁₆H₂₁Cl₂N₃O₂·HCl

[相对分子质量]：394.72

[中文命名]：4-[5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基]丁酸盐酸盐

[英文命名]：4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid ydrochloride.

苯达莫司汀属于氮芥类烷化剂，对胃上表皮细胞毒性大，口服吸收生物利用率低，治疗效果不佳。另外，盐酸苯达莫司汀性质不稳定，光照、受热均会使其降解，产生造成毒副作用的降解杂质。为此，将其制备成注射用冻干粉末，既提高了药物的稳定性，又提高了生物利用度。

由于盐酸苯达莫司汀在配制过程中极易降解，人们为了避免降解产物的产生，用一定浓度的叔丁醇水溶液作为溶媒将药物与相关辅料溶解，然后冻干而成。例如：中国专利申请CN200910181696.1，发明名称为“盐酸苯达莫司汀组合物”的公开说明书(CN 101606934A)的权利要求6，7中，要求冻干液中有叔丁醇，该专利的15个实施例均使用叔丁醇；中国专利申请CN200910033895.8，发明名称为“盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂”的公开说明书(CN 101584668A)的权利要求1中，要求冻干液中有叔丁醇，该专利的10个实施例均使用叔丁醇；PCT专利申请WO2006/07662的权利要求21-24，39，40，48，53中，要求冻干所用的有机溶剂是叔丁醇，药物中溶剂残留是叔丁醇；美国专利申请US 20060159713的说明书摘要中，第0030，0037，0047节中要求有机溶剂，且最优是叔丁醇。