[发明专利]含磷脂和胆盐的难溶性药物固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及含有难溶性药物的药物组合物，特别涉及含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体及其制备方法。

背景技术

现有技术中常采用固体分散技术促进难溶性药物的溶出，该技术是将药物采取适宜的方法高度分散在固体载体中，若采用水溶性聚合物如聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、羟丙甲纤维素类等为载体，则可以显著提高难溶性药物的溶出速率，进而提高其口服生物利用度。有关固体分散技术的文献报道有（Serajuddin, Journal of Pharmaceutical Sciences 1999, 88: 1058-1066. Vasconcelos, Sarmento, Costa. Drug Discovery Today, 2007, 12: 1068-1075.）。

尽管固体分散技术已被广泛应用于促进难溶性药物的溶出，但在实际应用过程中仍存在许多问题，如：（1）放大生产问题。对于低熔点的载体材料如聚乙二醇类，可采用熔融法制备固体分散体，但由于热融过程难控制，并且制备的固体分散体质地较软，不易进一步进行后处理制成适宜的固体制剂；而溶剂法则要消耗大量的有机溶剂，对环境保护不利，且除溶剂的方法较难控制和放大生产。（2）稳定性问题。固体分散体中药物以高能态分散，具有聚集析出结晶的趋势。采用水溶性载体制备的固体分散体，一般均可以显著提高难溶性药物的溶出，但多数在放置过程中，由于结晶析出而使溶出变慢。（3）口服后再析出结晶问题。固体分散体制剂在口服以后，在胃肠道中熔出，如果胃肠液对药物的溶解能力不够，药物有可能出现再析出结晶的问题，从而影响药物的最终溶出与吸收。

针对固体分散体的物理稳定性和口服后析出结晶的问题，有研究采取在固体分散体载体骨架中添加表面活性剂的方法十分有效，比如在固体分散体中加入吐温类、泊洛沙姆类、十二烷基硫酸钠等表面活性剂可显著提高难溶性药物的溶出速率，提高放置过程中的物理稳定性（van den Mooter, et al. International Journal of Pharmaceutics 2006, 316:1-6; Chauhan et al. European Journal of Pharmaceutal Science 2005, 26: 219-230）。

有关难溶性药物口服吸收的研究表明，一般来说属于生物药剂学分类系统II类的难溶性药物，在口服后与磷脂和胆固醇结合，最终形成混合胶束，而通过肠上皮细胞表面的“静态水层”，从而跨肠壁被动吸收（Porter, Trevaskis, CharmanNature Reviews Drug Discovery 2007, 6:231–248）。磷脂和胆盐形成的混合胶束是难溶性药物口服吸收的最主要中间过渡载体，它的形成的难易程度对最终难溶性药物吸收的速率与程度均有影响。生理分泌的磷脂和胆盐的浓度受多种因素的影响，一般餐后的浓度与空腹浓度有数量级的差别。许多难溶性药物的固体分散体在口服后重新析出结晶，可能与体内磷脂和胆盐分泌量有限，无法快速将处于过饱和状态的难溶性药物通过混合胶束增溶。有关分析认为，如果在固体分散体的处方中添加磷脂和胆盐，一方面作为表面活性剂磷脂和胆盐可以有效防止固体分散体老化，另一方面在口服后可以在胃肠道内快速转换成磷脂/胆盐混合胶束，达到促进口服吸收的目的。

中国发明专利申请200810070804公开了四氢姜黄素固体分散体及其制备方法，其中将四氢姜黄素与表面活性剂泊洛沙姆188等用熔融法制备固体分散体，其中泊洛沙姆188兼具载体与表面活性剂作用；中国发明专利申请200810229078公开了尼莫地平的固体分散体及其制备方法，所述高分子载体主要为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，而所用表面活性剂主要为泊洛沙姆类、十二烷基硫酸钠等。上述公开内容中，均以水溶性聚合物或/和表面活性剂为载体材料制备，可以有效地促进溶出速率，但所公开的表面活性剂均为合成或半合成的化学物质，用于生物体具有潜在的毒副作用。

中国发明专利申请02135726.9公开了含磷脂的葛根素固体分散体及其制备方法，其中公开了磷脂为大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂，目的在于同时提高葛根素的透膜性与水溶性，促进葛根素跨膜吸收。其中利用磷脂为表面活性剂促进难溶性药物的吸收，由于所述磷脂类似于生理磷脂，生物相容性好，具有应用上的优势，但由于磷脂的加入会影响体系的初始溶出速率，并且由于生理体液中的磷脂/胆盐基本以摩尔比1:1分泌，单独含磷脂的固体分散体并不有利于难溶性药物混合胶束的形成。