[发明专利]一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及医药制造技术领域，具体地说，是一种制备抗血栓药物阿匹沙班(Apixaban，BMS-562247)的新方法，即制备1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺的新方法。

【背景技术】

阿匹沙班(Apixaban，BMS-562247)，化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，美国化学文摘登记号CAS：503612-47-3，具有式Ⅰ的结构：

Ⅰ是一种新一代的口服抗血栓药物，在众多凝血因子Xa的抑制剂中，Ⅰ表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能大大优于雷扎沙班(Razaxaban)，用于治疗深静脉血栓(DVT)和肺栓塞在内的静脉血栓。该药最先由Bristol-Myers Squibb(百时美施贵宝)公司发现，2007年Pfizer(辉瑞)公司与百时美施贵宝公司达成协议共同参与该药的研发，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。此外，Ⅰ也在研究用于预防心房颤动(AF)病人的中风预防，急性冠状动脉综合征(ACS)病人的心脏发病二级预防。

目前，国际文献所公开的Ⅰ制备方法主要仅限于下列文献报道：(1)Pinto D.J.P.et al.J.Med.Chem.2007，50(22)：5339-5356；(2)WO 2010/030983；(3)WO 2003/049681。文献(Pinto D.J.P.et al.J.Med.Chem.2007，50(22)：5339-5356)对阿匹沙班的发现过程进行了详细的论述并给出了一条药物化学合成路线(Scheme 1)。

Scheme 1的路线先以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料通过酰胺化-环合一锅煮制备化合物2，2再在氯仿中以五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化、过量吗啉存在下进行缩合-消除反应得到中间体3。然后以对甲氧基苯胺为起始原料重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯连续发生Japp-Klingmann腙合成反应制得吡唑化合物Ⅳ，Ⅳ与中间体3经[3+2]环合-消除反应策略生成化合物4，4与δ-戊内酰胺在类似Ullmann反应条件下缩合生成化合物Ⅱ，Ⅱ在氨的乙二醇溶液中氨解制得目标产物Ⅰ。显然，昂贵碘化物的使用以及4与δ-戊内酰胺缩合反应21％的低收率使得这一路线实际应用价值极低。

Auspex Pharmaceuticals，Inc.于2010年公开的世界专利WO 2010/030983中以同样的路线制备了Ⅰ，虽然4与δ-戊内酰胺缩合反应收率提高到29％，但总收率仍仅有1.3％。

Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利WO 2003/049681中披露了两条Ⅰ的合成路线；其中一条路线如Scheme 2所示：

Scheme 2路线以δ-戊内酰胺为原料在五氯化磷的作用下α-活泼氢二氯化得到化合物5，5在碳酸锂的作用下消去一分子氯化氢得到化合物6，6与吗啉在三乙胺存在下发生缩合反应生成化合物7，7与化合物Ⅳ(此专利中对甲氧基苯胺重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯连续发生Japp-Klingmann腙合成反应制备Ⅳ的总收率为74％)反应得到化合物8，8与2在碳酸钾作用下以碘化亚铜为催化剂缩合反应得化合物9，9经与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐再以过量氨水氨解得到Ⅰ。该路线总收率只有5.2％，反应步骤繁琐，且反应过程中同样使用碘化物等昂贵试剂，限制了该路线的应用。

Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的WO 2003/049681中披露的另一条路线如Scheme 3所示：

Scheme 3路线中直接使用中间体10在过量吗啉中回流得到化合物3，3在CsCO₃和Cu(PPh₃)₃Br存在下与δ-戊内酰胺反应得到Ⅲ，Ⅲ和Ⅳ经[3+2]环合-消除反应策略得到Ⅱ，Ⅱ在过量甲醇钠存在下与10倍当量甲酰胺作用制得Ⅰ。同样，该路线总收率较低，反应过程中使用碘化物等昂贵试剂，同时辅助试剂用量较大，限制了该路线的应用。