[发明专利]一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法

权利要求书

1.一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到化合物Ⅴ，Ⅴ以五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化，继而与过量吗啉进行缩合-消除反应得到化合物Ⅵ；Ⅵ被硫化钠还原为化合物Ⅶ，Ⅶ与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合两步一锅煮反应制得关键中间体Ⅲ，Ⅲ与另一中间体Ⅳ通过一个[3+2]环合-消除反应得到Ⅱ；最后，Ⅱ胺解得到Ⅰ，其具体步骤为：

(1)原料对硝基苯胺与5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合两步一锅煮反应制备Ⅴ：

依次将对硝基苯胺、叔胺有机碱加入到无水有机溶剂中，保持在冷却状况下往反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯与无水溶剂的混合溶液，滴毕反应液缓慢升温至室温搅拌反应，直至对硝基苯胺斑点消失；继续在反应液中加入环合缩合剂，在室温下搅拌反应直至中间态斑点消失；旋蒸除去溶剂，萃取、重结晶最终得黄色粉末状晶体Ⅴ；

(2)化合物Ⅴ溶解于氯仿类有机溶剂中，以五氯化磷为氯化剂发生α-活泼氢的二氯化反应，所得中间态产物无需精制直接在吗啉溶液中发生缩合-消除反应得到化合物Ⅵ：

将化合物Ⅴ溶解于氯仿类有机溶剂中，缓慢加入五氯化磷，加毕升温至回流反应，直至Ⅴ的斑点消失；反应液倒入冰-水中淬灭反应，分出有机层，旋蒸除去溶剂得到氯代中间态深黄色粉末状产物；将此深黄色粉末状固体溶解于吗啉溶液中，回流反应直至中间态斑点消失；反应液冷却后减压旋蒸回收吗啉得固体残渣，固体残渣进行精制处理得黄色固体产物Ⅵ；

(3)化合物Ⅵ以硫化钠还原为化合物Ⅶ：

将化合物Ⅵ溶解于与水混溶的有机溶剂中，滴加硫化钠水溶液，升温反应直至原料斑点消失；旋蒸除去溶剂，萃取、分离得淡黄色固体Ⅶ；

(4)化合物Ⅶ与5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到化合物式Ⅲ：

依次将化合物Ⅶ、叔胺有机碱加入到无水有机溶剂中，保持在冷却状况下往反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯与无水溶剂的混合溶液，滴毕反应液升温进行反应，直至Ⅶ的斑点消失；继续在反应液中加入环合缩合剂，升温反应直至中间态斑点消失；旋蒸除去溶剂，加水析出固体，分离得白色固体Ⅲ；

(5)化合物Ⅲ与化合物Ⅳ溶解于有机溶剂中，通过环合反应得到[3+2]环状结构中间体，该中间体进一步在酸的作用下脱去吗啉得到化合物Ⅱ；

将Ⅲ和Ⅳ加入到有机溶剂中，加入叔胺有机碱和催化剂金属碘化物，搅拌、升温回流反应直到原料斑点消失；冷却后缓慢滴加过量的酸，加毕室温反应直到中间态斑点完全转化为产物斑点；分出有机层，经萃取、浓缩、重结晶后处理过程，得淡黄色粉末状固体Ⅱ；

(6)化合物Ⅱ在氨水的醇溶液中进行氨解制得目标产物Ⅰ

将Ⅱ溶于氨水的醇溶液中，在不锈钢压力釜中加热反应直至彻底氨解转化为Ⅰ。

2.如权利要求1所述的一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，

所述的酰胺化反应阶段中，对硝基苯胺、叔胺有机碱与5-氯戊酰氯的摩尔比为1.0∶1.0∶1.0～1.0∶3.0∶2.0；

所述的环合反应阶段中，环合缩合剂是碱性更强的金属有机碱或无机碱试剂，对硝基苯胺与环合缩合剂的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶6.0。

3.如权利要求2所述的一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，

所述的酰胺化反应阶段中，对硝基苯胺、叔胺有机碱与5-氯戊酰氯的摩尔比为1.0∶1.5∶1.3～1.0∶2.5∶1.6；

所述的环合反应阶段中，对硝基苯胺与环合缩合剂的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶4.0。

4.如权利要求1所述的一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，

所述的化合物Ⅴ与五氯化磷的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶6.0；

氯化反应在回流温度下进行，反应时间为1～6小时；氯化所得中间态产物在吗啉溶液中进行缩合-消除反应，反应在回流温度下进行，反应时间为0.5～3小时。

5.如权利要求4所述的一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法，其特征在于，

所述的化合物Ⅴ与五氯化磷的摩尔比为1.0∶2.5～1.0∶3.5。