[发明专利]一种溴代芳基叠氮化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种溴代芳基叠氮化合物的制备方法。

背景技术

芳基叠氮化合物是一类重要的有机化合物，因其具有特殊的结构和物理化学性质，可用于药物、农药和功能材料等的合成(Brase S.Angew.Chem.Int.Ed.，2005，44，5188)。芳基叠氮化合物可被还原剂还原成相应芳胺(Reddy P.G.Tetrahedron Lett.2002，43，1919)，广泛应用于制药工业。芳基叠氮化合物与炔烃、亚胺、腈基、烯烃等官能团发生1，3-偶极环加成反应，合成含三氮或四氮的五元杂环(Yadav J.S.Synlett.2002，3，513)，特别是通过点击化学反应，合成1，2，3-三氮唑化合物，在抗菌、免疫、抗肿瘤、治疗关节炎、软骨病、神经性精神错乱等方面有广泛应用(Michael J.G.J.Med.Chem，2000，43，953)。芳基叠氮化合物也被用作蛋白质的光亲标签试剂或光亲探针(Rajagopalan，R.J.Org.Chem.，2002，67，6748)。

例如，有文献报道将2-溴-4-叠氮基苯甲醚用于抗肿瘤药物考布他汀类似物的合成中(Kristin，O.Bioorgan.Med.Chem.2008，16，4829)，其方法如下：

可见，溴代芳基叠氮化合物可以为含三唑环的新药合成及底物筛选提供更多的选择。

溴代芳基叠氮化合物可通过芳基叠氮化合物的溴化得到，但有关芳基叠氮的溴化反应报道很少。1962年，Smith报道了用液溴将苯基叠氮溴化成对溴苯基叠氮的方法，收率仅为54％(Smith G.E.Phys.Rev.Lett.1962，9，487)；Latyshev等人以1，4-二氧六环二溴为溴化剂，溴化1，3-二叠氮-2-甲苯，得到1，3-二叠氮-4-溴-2-甲苯，但该方法仅限于含有供电基团的芳基叠氮的溴化，因而应用范围小(Latyshev，G.V.Synthesis，2009，2605)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溴代芳基叠氮化合物的制备方法。

本发明提出的溴代芳基叠氮化合物的制备方法，以无水三氯化铁为催化剂，以N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴化剂，在1，2-二氯乙烷溶剂(DCE)中反应，制备得到所需产物，其反应式如下：

其中，R为氯、溴、羧酸酯、甲基或甲氧基等。对于噻唑杂环和1-叠氮基萘的溴化，其反应式如下：

具体合成步骤如下：

向反应器中加入1，2-二氯乙烷(DCE)、无水三氯化铁、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、芳基叠氮或叠氮噻唑或1-叠氮基萘，在80℃温度下搅拌反应4-24小时，反应结束后，加入蒸馏水，并以乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏去除溶剂得到粗产品，粗产品经柱层析(乙酸乙酯/石油醚)分离纯化得到产物。其中，NBS与芳基叠氮或叠氮噻唑或1-叠氮基萘的摩尔比为1∶1-2.2∶1；无水三氯化铁与芳基叠氮或叠氮噻唑或1-叠氮基萘的摩尔比为0.1∶1-0.4∶1。

本发明提供了一种温和有效的芳基叠氮溴化方法，该方法适用于含不同取代基团的芳基叠氮底物。本发明具有原料易得、成本低廉、操作简单、反应条件温和等特点，易于工业化生产，有广阔的应用前景。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明方法的内容。

实施例1：2，4-二溴苯基叠氮的制备

向60mL封管中加入1，2-二氯乙烷3mL、无水三氯化铁16mg(0.1mmol)、NBS 89mg(0.5mmol)、对溴叠氮99mg(0.5mmol)，在80℃下搅拌反应24小时，向反应液中加入2mL水，以乙酸乙酯萃取。有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，经减压蒸馏去除溶剂得到粗产品，粗产品以柱层析分离(石油醚为淋洗液)得到2，4-二溴苯基叠氮84mg，为淡黄色液体，收率为61％。

其核磁氢谱数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝7.04(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.70(1H，d，J＝2.1Hz).

实施例2：2，4-二溴苯基叠氮的制备