[发明专利]对癌细胞有选择性的铂(Ⅱ)抗癌配合物

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型的铂(II)抗癌配合物，对癌细胞具有选择性，属于化学制药领域。 

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康和生命的疾病，系继心血管疾病后的全球第二大死亡原因。目前临床治疗恶性肿瘤主要有三大手段：手术治疗、放射治疗和化学治疗。手术治疗和放射治疗主要针对的是局部或区域性肿瘤，对发生全身多处转移的恶性肿瘤只能依赖化学治疗^[1]。化疗的基础是化疗药物，而铂类抗肿瘤药物是一类非常重要的化疗药物^[2]，特别是顺铂(Cisplatin)和卡铂(Carboplatin)世界范围内正广泛用于常见恶性肿瘤的一线治疗，约占所有癌症治疗方案中的50％^[3]。然而，目前临床应用铂类抗肿瘤药物，与其他细胞毒类化疗药物一样，对癌细胞缺乏足够的选择性，在杀伤癌细胞的同时，对正常的组织细胞也产生不同程度的损伤作用，通常导致骨髓抑制、肾损伤、神经毒性、恶心呕吐。毒性反应成为肿瘤化疗时药物用量受限的关键因素，同时亦影响了患者的生命质量^[4-6]。为此，发展对癌细胞具有选择性的铂类药物，以减低毒副作用是目前抗癌药物研究的重要方向之一^[7，8]。 

发明内容

以氨/胺为载体的铂配合物是一类符合经典构效关系的化合物，据报道此类化合物能部分克服癌细胞对顺铂的耐药性，显示出较高的抗癌活性，其中的两个化合物环铂(Cyclpatam) 

赛特铂(Satraplatin)已进入临床试验。但是，环铂作为注射用药物在水中不稳定而赛特铂作为口服药物药代动力学特性不理想，同时它们与顺铂、卡铂一样对癌细胞缺乏选择性， 影响了临床疗效。虽然两个化合物临床试验已近20多年，但至今未获准上市。为此，我们以环铂和赛特铂的氨/环戊胺(环己胺)为载体、以二羧酸根(草酸根，丙二酸根、甲基丙二酸根、乙基丙二酸根、1，1-环丁烷二羧酸根为离去基团、以Pt(II)为中心离子，合成了一系列的配合物： 

上式X₂＝草酸根，丙二酸根、甲基丙二酸根、乙基丙二酸根、1，1-环丁烷二羧酸根。 

这些配合物在水中虽然稳定，但水溶性差，而且抗癌活性不强。为此，我们对离去基团1，1-环丁烷二羧根作了进一步的修饰，在环丁烷的第3位碳上引入极性基团后，发明了下列水溶性大于5mg/ml和在水中具有足够稳定性的铂(II)化合物。本发明的化合物的结构式为下列两个中的任一个，其结构式如下： 

上式中，X为离去基团1，1-环丁烷二羧根上第3位碳的取代基，可以为羟基OH，乙酰氧基OCOCH₃和二氯乙酰氧基OCOCHCl₂；n为结晶水的数量，为0，1，2。 

体外抗癌试验表明，本发明的化合物对肺癌细胞株A549/ATCC、胃癌细胞株SGC-7901和卵巢癌细胞株SK-OV-3和前列腺癌细胞株22RV-1的生长增殖有明显的抑制作用，活性明显高于卡铂，其中有些化合物的活性甚至与顺铂相当，且对肿瘤细胞的生长的抑制作用明显高于正常细胞，显示出对肿瘤细胞的选择性，优于顺铂和卡铂，可用于临床治疗癌症。 

所发明的化合物的的离去基团的合成(见下列本发明的化合物的离去基团的反应路线)：是以1，1-环丁烷二羧酸为起始原料，先按[Inorganica ChimicaActa，2004，357，4452-4466]报道的方法制备出3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸，再进一步通过酯化反应，制备出3-乙酰氧基-1，1-环丁烷二羧酸和3-二氯乙酰氧基-1，1-环丁烷二羧酸.。 

上述为本发明的化合物的离去基团的反应路线。