[发明专利]美托洛尔的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成的技术领域，尤其是美托洛尔的制备方法。 

背景技术

美托洛尔是一种选择性的β1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、心肌梗死的常用药物。美托洛尔可减弱与生理和心理负荷有关的儿茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血压。 

美托洛尔的化学名称为(±)1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，临床上可接受的盐主要有盐酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐。 

美托洛尔的制备主要包括两步，对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷反应制得化合物II，再与异丙胺反应制得美托洛尔(I)。 

US5082969公开了化合物II的合成方法，在氢氧化钠的条件下，对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷在0-25℃反应15-20小时制得。 

另外US5082969还公开了所得化合物II的含量为75-80％，副产物化合物III的含量为15-20％ 

CN97199796.9公开了化合物II的合成方法，在氢氧化钠或氢氧化钾的条件 下，对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷在50-70℃反应4小时，产品减压蒸馏得到化合物III。 

在本发明中，经过实验研究得到如下结论： 

1.制备化合物II时：提高反应温度，可缩短反应时间，但副产物III增多，产品需要减压蒸馏来提纯(如CN97199796.9所述)；反应温度降低，副产物III减少(15-20％)，但需要延长反应时间(如US5082969所述)。 

2.化合物II的制备可以分两步进行反应，对甲氧基乙基苯酚先与氢氧化钠在较高温度下反应制得对甲氧基乙基苯酚钠，钠盐再与环氧氯丙烷在较低温度下反应制得化合物II。成钠盐时提高温度不会产生副反应，钠盐与环氧氯丙烷在较低温下反应可有效降低副产物III(图1，与CN97199796.9相比)，同时，反应时间也大大缩短与(US5082969相比)。 

3.与已有技术相比，本发明可降低副产物的产生，同时缩短反应时间，所得产品无需蒸馏提纯，即可投入下一步反应。 

发明内容

本发明涉及美托洛尔的制备方法。具体说本发明涉及式(I)所表示的美托洛尔的制备 

本发明的美托洛尔的制备工艺包括： 

(1)对甲氧基乙基苯酚与氢氧化钠溶液在30-80℃下进行反应，生成对甲氧基乙基苯酚钠盐。降温至0-40℃，加入环氧氯丙烷反应，得化合物II。 

(2)在异丙醇的存在下，化合物II与异丙胺反应，得到美托洛尔。 

本发明中，对甲氧基乙基苯酚与氢氧化钠溶液的反应时间为0-2小时。 

对甲氧基乙基苯酚钠盐与环氧氯丙烷的反应时间为1-4小时。 

本发明提供了一种简单有效的美托洛尔的制备方法。与CN97199796相比，我们所得化合物II纯度高，不需精制。与US5082969相比纯度相当，但反应时间大大缩短(由20小时缩短到5小时)。 

附图说明：

图1是本发明所述化合物II的高效液相色谱图。 

下面结合具体实例对本发明作进一步描述。 

具体实施方式

实施例1 

在50L反应釜中加入19.2L纯化水，缓慢加入0.9kg氢氧化钠并搅拌至全溶。加入对甲氧基乙基苯酚3Kg，升温至60℃，搅拌至全溶后继续反应1小时。降温至30℃，加入2L环氧氯丙烷。控温30℃继续反应4小时。用8L乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层依次用纯化水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，用乙酸乙酯洗涤，收集滤液。减压蒸除溶媒至不出，得化合物II 3.8Kg，收率92.6％。纯度79.78％(图1)。 

在20L反应釜中加入异丙醇和化合物II，滴加异丙胺，搅拌，加热至回流，反应1小时。减压蒸除溶剂至不出，加入1.2L乙酸乙酯，冷藏析晶。过滤，得到3.1Kg美托洛尔，收率79.4％。