[发明专利]含羟甲基酞胺哌啶酮衍生物的药物组合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及含有羟甲基酞胺哌啶酮的衍生物的药物组合物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。 

技术背景

酞胺哌啶酮(Thalidomid)最初于1953年被合成并被广泛地用作镇静剂及预防妊娠性呕吐。上世纪六十年代初，酞胺哌啶酮被发现有严重的生殖毒性。然而，酞胺哌啶酮所具有的抑制肿瘤坏死因子(TNF_α)释放、抗新生血管生成(Anti-angogenisis)和抗炎的特性使它在麻风结节性红斑(ENL)、皮肤红斑狼疮(Arch.Dermatol，1993，Vol.129.p.1548-1550)、顽固性红斑狼疮(The Joural of Rheumatology，1989，16，p923-92)、贝赫切特综合症(Arch.Dermatol.1990，vol.126，p.923-927)、局限性回肠炎(Crohn’s disease)(Journal of pediqtr.Gastroenerol.Nurt.1999，vol.28，p.214-216)及风湿性关节炎(Journal of Rheeumatology，1998，vol.25，p.964-969)的治疗中均有较好疗效。此外，酞胺哌啶酮亦被广泛地应用于治疗血管性强而化学治疗效果不佳的恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤、肝细胞癌、Kaposi’s肉瘤及前列腺癌等)的临床试验。1998年美国FDA批准酞胺哌啶酮用于治疗ENL。酞胺哌啶酮的生殖毒性由于采取控制生育而得到完全控制，尤其在危难病人治疗中。然而，由于酞胺哌啶酮仅微溶于水(0.012mg/mL，Arch.Pharm.，321，371(1988)，影响了该药的经口生物利用度，并且成为该药经肠胃外给药的障碍，其药理研究也受到影响。 

Sonja Hess等为了提高酞胺哌啶酮的水溶性，将酞胺哌啶酮与甲醛反应制备得到羟甲基酞胺哌啶酮(CPS11)，并进一步引入氨基酸合成出了一系列前药(Synthesis and Immunological Activity of Water-Soluble Thalidomide prodrugs，Bioorganic & Medicinal Chemistry 9(2001)1279-1291)，但这些前药在水中的稳定性较差。随后，天津和美生物技术有限公司合成出了具有更高稳定性同时也具有较高水溶性的酞胺哌啶酮前药(CN03120994.7)。 

Sonja Hess等在文献中也指出该系列前药首先水解成CPS11，随后降解成酞胺哌啶酮；并测定了CPS11抑制细胞释放肿瘤坏死因子α(TNFα)的活性，结果显示在174μM的浓度下抑制率可达96％，远远高于酞胺哌啶酮的活性。Sylvia S.W.Ng等报导称在鼠主动脉环试验(Rat Aortic Angiogenesis)中CPS11(25μM)能够显著的抑制新生血管的生成，在人脐带静脉内皮细胞的增生抑制试验(Human Umbilical Vein Endothelial Cell，HUVEC)中50μM的浓度下抑制率＞50％，在小管形成(Tube Formation)抑制试验中12.5μM的浓度下抑制率达50％，在人静脉新生血管生成(Human Venous Angiogenesis)抑制试验中100μM时的抑制率可达90％；而酞胺哌啶酮在人脐带静脉内皮细胞增生抑制试验、小管形成试验以及鼠主动脉环试验中200μM下均没有明显的活性(Antiangiogenic Activity of N-substituted and Tetrafluorinated Thalidomide Analogues，Cancer Research 63，3189-3194，June 15，2003)。在动物药效试验中，CPS11对前列腺癌有显著的抑制作用，并且可以显著抑制肺癌转移；而酞胺哌啶酮在上述两个试验中没有效果(Antitumor Effects of Thalidomide Analogs in Human Prostate Cancer Xenografts Implanted in Immunodeficient Mice，Clinical Cancer Research 10，4192-4197，June 15，2004)。因此，CPS11完全不同于酞胺哌啶酮，抑制新生血管生成和对肿瘤的抑制活性均远高于酞胺哌啶酮。由于CPS11不稳定，在室温下放置时即可缓慢释放出酞胺哌啶酮，难以开发成药品用于临床。因此，研发含有CPS11或可以代谢出CPS11的药物的组合物具有极大的临床应用价值。