[发明专利]N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗心血管疾病及抗缺氧的药物及其制备方法。

背景技术

以硝酸甘油为代表的硝酸酯类药物在治疗心血管疾病中起着重要作用。此类药物主要以扩张冠脉血管，增肌心肌营养性血流量和减少心肌耗氧量而发挥心血管效应，临床上主要用于急慢性心绞痛的治疗。硝酸酯类药物治疗心血管疾病的机理与其提供一氧化氮有关。研究发现NO兼有第二信使和神经递质的作用，因此它是一种新的细胞间信息交换的重要载体，在治疗心血管系统疾病而言，NO通过松弛血管平滑肌而调节血管扩张力并调节局部组织血流分布。该药物除能扩张冠脉外，尚具有不依赖于血管动力学改变的直接法保护缺血心肌的作用，并能对抗多种实验性心律失常，能明显对抗心肌缺血再灌注损伤，通过NO途径升高血浆及血小板内的环鸟苷酸浓度，发挥环鸟苷酸第二信使的作用，抑制肌浆网对钙离子的释放，降低血浆及血小板中的钙离子浓度，对ADP引起的血小板聚集具有明显的抑制作用，在治疗冠状动脉糊状硬化方面有广泛的应用。但是由于以硝酸甘油为代表的硝酸酯类药物的生物半衰期相对较短，长期应用不良反应多，限制了该类药物的应用。本发明的研究者在中国专利申请第99119659.7号中公开了一种N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯化合物，其作用温和，半衰期长，治疗效果良好，说明此类化合物在治疗心血管疾病领域具有广阔的应用前景。但是，该化合物也具有长期储存稳定性差等缺陷。

发明内容

针对现有技术的上述问题，本发明提供一组N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物，其具有比现有技术更好的治疗效果和稳定性。

为实现上述目的，一方面，本发明提供一种通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物或其药物可接受的盐，及其水合物或溶剂化物，

其中，R代表3-(二乙基氨基)丙酰基、3-吗啉丙酰基或四氢-2H-吡喃-4-甲酰基。

另一方面，本发明提供如通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物或其药物可接受的盐，及其水合物或溶剂化物作为有效成分的抗心肌缺血及抗缺氧的药物。

再一方面，本发明提供如通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物或其药物可接受的盐，及其水合物或溶剂化物在制备抗心肌缺血及抗缺氧的药物中的应用。

此外，本发明提供2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-(二乙基氨基)丙酸酯的制备方法，其包括如下步骤：

A.在约-10～-20℃下在发烟HNO₃中滴加乙酸酐，乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为1∶0.5～5，形成硝酸乙酸酐混合体系；其后在0～-20℃滴加浓度为0.5～3.6mol/L 2-胺基乙醇的乙酸乙酯溶液，2-胺基乙醇与发烟硝酸的摩尔比为1∶1～1∶25，混合物在0～-20℃搅拌0.5～2小时，其后加入正己烷，过滤得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸盐白色固体；

B.在-10～10℃，向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，2-胺基乙基硝酸酯和N，N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，各反应物的摩尔比为1∶1∶1∶1，二氯甲烷溶液浓度为0.04～1mol/L；该混合物在-10～10搅拌10～120分钟并加入1～8当量的三乙胺，混合物升温至室温并搅拌过夜，将混合物倾入10％HCl中，将形成的固体物质过滤得到2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯；

C.室温下向总浓度为0.01～0.5mol/L 2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等当量的3-溴代丙酰氯，其中二氯甲烷/THF＝1∶1～10∶1；将混合物冷却到0～-30℃，滴加浓度为1～16mol/L吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在0～-30℃保温0.5～4小时，然后升温至室温放置1～24小时，混合物减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1∶4，获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯；