[发明专利]甘草次酸修饰脂质、肝靶向脂质体、胶束及复合物和制法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及甘草次酸修饰脂质、肝靶向脂质体、胶束及复合物和制法。

背景技术

目前，肝癌、肝炎等肝脏疾病仍是危害人类健康的重大疾病之一。广大科研工作这已经做了大量的工作，但是仍然防治效果不甚理想，肝脏疾病依然是目前医药领域面对的强力挑战之一。

肝炎治疗主要是采用两种或两种以上抗病毒药物联合治疗，由于难治性肝炎病人多处于免疫耐受状态，单用一种药物疗效比较差，联合抗病疗法就根据药物成分不同、作用病位点不同来选择不同药物，使药物在不同位点同时发挥药效。又有采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和保健的双重功效。这种肝炎的治疗方法源于依靠重建自身免疫能力彻底消除病的科研思路：即以肝炎病的抗原蛋白为主体，加上多种细胞因子作为佐剂，激发重建患者体内抗病免疫能力，达到清除病的目的。然而这些方法的治疗效果仍然不是很好，主要原因之一就是药物没有靶向性，因此构建肝靶向的新型给药系统，有望提高肝炎的治疗效果。

肝癌治疗目前仍以手术切除为主，但临床实践显示，大多数患者无手术适应征，全肝癌切除手术患者比例不到肝癌总例数的10％；且大肝癌根治性切除后5年复发率高达80％以上，小肝癌切除后5年复发率也高达40％～60％。因此，对于无法手术的患者或者手术后复发患者，局部治疗和化疗发挥着重要作用。目前全身化疗和化疗相关治疗如肝动脉灌注化疗(TAI)应用较多，但现在临床上治疗肝癌的药物没有一个是对肝癌特别有效的。一线药物阿霉素是单剂化疗疗效最高的，反应率仅为15％～20％，联合化疗反应率也不超过35％；而用紫杉醇、氟达拉宾等药物进行全身化疗时的反应率几乎为零。近年来，抗肝癌新药研究报道颇多，但进展不大。因此，开发肝靶向的新型给药系统，增加药物的肝脏分布和提高肝靶向性有望提高肝癌的治疗效果。

脂质体和胶束作为药物载体已经显示了较好的应用前景，其组成的脂质材料具有生物可降解性，毒性小等特点，还可缓释药物，延长药物作用时间；静脉给药后可由肝脏Kuppfer细胞摄取而被动靶向于肝，使药物达到肝器官的目的。但是普通脂质体容易被调理素识别，被肝脏以外的其他单核巨噬细胞系统吞噬，存在选择性差，靶向效率低的问题。

Negishi等在证实了离体大鼠肝细胞匀浆的细胞膜组分中含有多量甘草次酸(Glycyrrhetinic Acid，GA)特异结合位点，在所有脏器组织中，肝脏的GA结合位点活性最高。GA与该位点的结合呈可饱和性、高度特异性，且该位点具蛋白质性质。国内也有学者用透射电镜进行观察，证实了肝细胞表面确存在大量GA受体。

现有报道中，仅有毛声俊等在肝细胞靶向甘草次酸表面修饰脂质体的制备[中国中药杂志，2003年4月第28卷第4期，328-331]以及毛声俊在2007年Preparation，characterizationand uptake by primary cultured rat hepatocytes of liposomes surface-modified with glycyrrhetinicacid.Pharmazie，[ORIGINAL ARTICLES，2007年，62卷第8期：614-619]中公开了一种甘草次酸表面修饰脂质体，它是将GA与硬脂醇、琥珀酸酐偶联，合成一新型两亲性导向分子，将其掺入脂质体中，介导该修饰脂质体与肝细胞表面的GA受体特异结合，以期达到肝细胞主动靶向作用。该甘草次酸表面修饰脂质体简称LP-SM-GA。制得的甘草次酸修饰的脂质体平均粒径在65～79nm之间，甘草次酸修饰脂质的摩尔含量最高为10％。由于甘草次酸是一中药单体成分，将其作为肝靶向配体，发明人发现采用上述两篇文献公开的方法制备的甘草次酸修饰的脂质体尚存在以下不足之处：

1、文献中记载的肝靶向配体甘草次酸是与硬脂醇、琥珀酸酐偶联，合成了一新型两亲性导向分子，然后将其掺入脂质体中。由于在脂质体引入了硬脂醇，其生物相容性难以保证。

2、文献中记载的甘草次酸修饰的脂质体容易被单核巨噬细胞系统吞噬，难以较多量到达肝实质细胞，无法作为治疗基于肝实质细胞疾病药物的优良载体。

3、文献中记载的甘草次酸修饰的脂质体中，导向分子掺入的摩尔含量最高为10％，进一步增加掺入比例，所得脂质体为白色混浊液，短时间内即出现大量絮状沉淀物，无法制得稳定的具有较高甘草次酸靶向配体含量的脂质体。