[发明专利]一种天然产物23-羟基白桦酸的半合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种天然产物3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28酸(23-羟基白桦酸)的半合成方法。

背景技术

23-羟基白桦酸是从中药白头翁[Pulsatilla chinensis(Bunge)Regel]中发现的五环三萜类化合物，结构式如下：

研究发现，23-羟基白桦酸也具有与白桦酸相似的药理活性，具有较强的抗肿瘤活性。参见文献Life Sci.2002，72，1.；Eur.J.Pharmacol.2004，498，71.和Zhongliu Fangzhi Yanjiu.2007，34，911.等。

本发明人在前期已经对23-羟基白桦酸进行了结构修饰和改造，取得了一定的成果，参见文献Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，1475.；J.Chin.Pharm.Univ.2007，38，108.；Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19，6966.和专利CN200610040277。

通过文献研究发现，23-羟基白桦酸的植物分布很少，含量也较低，从白头翁中提取分离比较困难，得到的产品纯度差。为了拓展23-羟基白桦酸的来源，我们试图通过半合成的方法来制备获得23-羟基白桦酸。

发明内容

本发明的目的在于提供一种23-羟基白桦酸的半合成方法，为进一步以23-羟基白桦酸为先导物，对其进行结构修饰与改造，寻找广谱抗肿瘤候选药物提供基础。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明的合成方法以3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸(白桦酸)为原料，经苄基保护得到3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，再PCC氧化得到3-羰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，与羟胺反应得到3-酮肟-羽扇-20(29)-烯-28-酸苄酯后，在NaPdCl₄作用下发生环钯化反应，得到环钯化中间体，该中间体乙酰化后再用四乙酸铅氧化，得到3-乙酰肟基-23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，碱性脱乙酰基得3-肟基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，用TiCl₃水解得到3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，钯碳氢化得到3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸，再用硼氢化钠还原得到3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸。

本发明合成方法所述的3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸为原料的酯化反应，溶剂为DMF，反应试剂为溴苄或氯苄，反应温度室温，反应时间为10小时至24小时。

本发明合成方法所述的3-羰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯为原料的氧化反应，反应溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮，反应试剂可以为PCC或Jones试剂，反应温度为室温或0℃，反应时间为2小时至4小时。

本发明合成方法所述的3-酮肟-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3-羰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯为原料的缩合反应，反应溶剂可以为乙醇、四氢呋喃或吡啶，反应试剂为氯化羟胺，反应温度可为溶剂回流或不高于80℃，反应时间为2小时至4小时。

本发明合成方法所述的3-乙酰肟基-23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：3-酮肟-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯在四氯钯酸钠的作用下发生的环钯化反应，反应溶剂为乙酸，反应试剂为乙酸钠和四氯钯酸钠，反应温度为室温，反应时间为72小时；进一步肟羟基发生乙酰化反应，溶剂可以为二氯甲烷，反应试剂为乙酸酐，DMAP和三乙胺，反应温度为室温，反应时间可为为0.5小时至1小时；再发生氧化反应，溶剂为四氢呋喃和乙酸，反应试剂为乙酸吡啶和四乙酸铅，反应温度为-80℃至室温，反应时间为16小时至20小时。

本发明合成方法所述的3-肟基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3-乙酰肟基-23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯为原料的水解反应，反应溶剂为甲醇和四氢呋喃，反应试剂为氢氧化钠水溶液，反应温度为室温，反应时间为2小时至4小时。