[发明专利]一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体的合成方法，特别涉及一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法。

背景技术

N-乙基-2，3-双氧哌嗪是合成哌拉西林钠、头孢拉宗、头孢哌酮钠所必需的重要中间体。近年来随着抗生素市场的快速增长，N-乙基-2，3-双氧哌嗪的需求也随之迅猛增长。如何能够环保、经济、简单地合成这种重要中间体成了许多有机工作者争相研究的内容。

目前，关于N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成，工艺路线报道较少，合成一般采用连二羰基化合物与N-乙基乙二胺在通CO₂条件下缩合得到。连二羰基化合物可以选择草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丁酯等，其中由于草酸二乙酯的价格最为低廉，是首选材料。反应式如下：

由于需要给N-乙基乙二胺通入足量的CO₂气体作催化剂，但是在反应中通入CO₂气体的量不好控制，且通入气体与液体进行反应，使反应处于气液非均相体系中，造成反应周期长、工艺较难控制，不利于反应的进行。并且对仪器的耐压性要求也很高，给安全生产造成一种隐患，不利于工业化大生产。

由于存在两相反应和反应周期长等问题，造成产品纯度不高，需对产品进行重结晶提纯，因此对实际的生产存在较大的制约和安全隐患。需要解决的问题是，缩短生产周期，提高产品产率和产品纯度，降低生产成本，提高企业的经济效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，缩短反应周期，提高产品产率和产品纯度，降低能耗和因通CO₂气体所产生的安全隐患。

本发明提供一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，其特征在于包括如下内容：

研制一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，以N-乙基乙二胺、草酸二乙酯为原料，以乙醇为溶剂，其特征是：

在缩合反应生成N-乙基-2，3-双氧哌嗪过程中加入催化剂；在结晶过程中采用混合溶剂。

上述的合成方法，其特征是所述的催化剂是氯化铵，加入催化剂的质量比为：

N-乙基乙二胺∶氯化铵＝1∶0.01～0.02。

上述的合成方法，其特征是所述的结晶过程采用混合溶剂是采用乙酸乙酯——乙醇混合溶剂；其投料体积比为：

N-乙基乙二胺∶乙酸乙酯∶乙醇＝1∶2.8∶0.2～0.45。

本方法中，以N-乙基乙二胺、草酸二乙酯为原料，在催化剂氯化铵作用下，在乙醇溶剂中缩合生成N-乙基-2，3-双氧哌嗪，将乙醇蒸干后，采用乙酸乙酯——乙醇混合溶剂进行析晶。

针对现有技术中两相反应存在一定危险性的问题，该合成路线引入氯化铵做催化剂，弃用原有通二氧化碳成盐的高能耗过程，改变铵盐与草酸二乙酯反应极性，使待浓缩液反应加强，高温继续反应而提高产成率，使得非均相反应转变为均相反应，反应物接触面积更大，搅拌也更均匀，过程不仅容易控制而且反应更易进行，从而使工艺路线得以优化。

针对产品中杂质问题，通过用混合溶剂乙酸乙酯——乙醇进行提纯来解决，同时考虑到本反应生成乙醇，可将乙醇回收循环利用，既做反应溶剂又可作结晶溶剂使用，极大地降低了生产成本。

本发明的优点：

(1)反应通过选择合适的催化剂，使得非均相反应转变为均相反应，反应物接触面积更大，搅拌也更均匀，过程不仅容易控制而且反应更易进行，从而使反应操作简单，提高了产率，缩短反应时间，而且工艺指标更容易控制。

(2)针对产品中杂质问题，通过用混合溶剂乙酸乙酯和乙醇进行提纯来解决，同时考虑到本反应生成乙醇，可将乙醇回收循环利用，既做反应溶剂又可作结晶溶剂使用，极大地降低了成本，提高了纯度和收率。

具体实施方式

以下通过实施例来说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此：

对比例：

根据文献报道的合成路线，在反应瓶中加入N-乙基乙二胺14.69g(17.55ml)、乙醇50mL，冰浴冷却，于搅拌下通入二氧化碳气体至饱和，反应液变稠后停止通气。升温至18～20℃，加入草酸二乙酯25.69g(23.81ml)，保温搅拌1.5h后，升温至50℃继续搅拌1h，继续升温至120～140℃，蒸出乙醇，冷却固化，得粗品。用二氧六环20mL重结晶，得白色结晶，即为N-乙基-2，3-双氧哌嗪。文献报道收率76.3％，产品含量98％，实际收率76％。

实施例1