[发明专利]索拉非尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种索拉非尼的制备方法。

背景技术

索拉非尼(Sorafenib)(I)化学名为4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，由德国拜耳(Bayer)公司研发，2005年获美国食品和藥物管理局(FDA)批准。商品名为蕾莎瓦(Nexavar)。本产品为口服多激酶抑制剂(multi-linaseinhibitor)，临床用于治疗肝癌和肾癌。

有关索拉非尼的合成已揭示在世界专利号WO 0042012、WO 0041698、WO 2006034796、WO 2007/059154A2、CN 101052619A、WO2007/053574A2、WO 2009/034308A2等。利用4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(如式II)

与4-氯-3-三氟甲基苯基异腈酸酯(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl isocyanate)在有机溶剂下可制得索拉非尼碱，或利用化合物II与4-氯-三氟甲基苯胺在1，1-羰基二咪唑(CDI，1，1-carbonyldiimidazole)及有机溶剂存在下反应可制得索拉非尼碱。

基于以上成本上的考量，我们提出一更具经济效益合成索拉非尼碱(Sorafenib base)的制备方法。

发明内容

本发明目的是提供一种索拉非尼化合物及其甲基磺酸盐的制备方法，该方法是利用化合物II或化合物II酸盐与苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯(phenyl-4-chloro-3-trifluoromethylphenylcarbamate，如式III)在碱及适合有机溶剂中反应可制得索拉非尼碱。有关化合物(III)早已揭示于期刊(Eur.J.of Med.Chem.，19，3(1984)p.261)或世界专利号WO 2005/121147A1、WO 2009/034308A2等。

化合物III的制备方法可利用4-氯-3-三氟甲基苯胺(4-chloro-3-trifluoromethyl-aniline)与氯甲酸苯酯(phenylchloroformate)在有机溶剂及无机碱性水混合溶液中反应，所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等，使用的无机碱为碳酸氢钠(NaHCO₃)、碳酸钠(Na₂CO₃)、碳酸氢钾(KHCO₃)或碳酸钾(K₂CO₃)，反应温度在0-100℃，特别是以10-50℃为佳，反应时间为1-10小时。

至于化合物II的合成方式则利用4-胺基酚与4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(4-chloro-N-methyl-2-pyridine carboxamide)在无机碱及有机溶剂下反应，所使用的无机碱为叔丁醇钾(potassiumt-butoxide)、碳酸钾、碳酸钠等，所使用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等极性溶剂，反应温度为0-200℃，特别是以25-150℃为佳，反应时间为1-10小时。所制得的化合物II可利用有机酸或无机酸在适合有机溶剂中作成化合物II酸盐，所使用的有机溶剂为四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、丙醇、含有1至4个碳(C₁-C₄)的醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷等，所使用的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸等，所使用的有机酸为醋酸、甲酸、苯甲酸、马来酸等。

利用化合物II与苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯在碱及有机溶剂下可制得索拉非尼碱。该反应所使用的有机碱为三乙胺(Et₃N)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等，所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等，该反应温度范围为0-200℃，特别是常温至100℃为佳，反应时间为1-10小时。

利用化合物II酸盐与苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯在碱及有机溶剂下可制得索拉非尼碱。该反应所使用的有机碱为三乙胺(Et₃N)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等，所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等，该反应温度范围为0-100℃，特别是常温至80℃为佳，反应时间为1-10小时。