[发明专利]3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及二酮哌嗪类有机化合物及其盐取代物的合成方法，尤其是涉及3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法。

背景技术

有效的药物传送是一个长期以来的技术难题，在实际应用中很多多药物有效成份在送达病人体内的指定部位以前就分解掉了，无法达到预期的给药效果。解决这一难题的一个有效方法是选取在一定的pH值和温度下保持稳定、同时在另一特定的pH值和温度环境下能够迅速溶解、被人体吸收并快速送达指定部位的适宜的化学物质，采用特定工艺制成具有适宜性质(如颗粒大小、形状、结构强度、溶解度等以及低毒性)的药物载体颗粒，将有效药物成份加载到这种药物载体颗粒上，使用口服、注射或者吸入等给药方式实现有效的药物传送。3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物就是这样一种适宜的化学物质。

二酮哌嗪类有机化合物的合成已经有很长的历史了。Katchalski在1946年提出的二酮哌嗪类有机化合物的合成方法是以氨基酸酯衍生物二聚体如二肽酯脱水环合而成，Kopple在1968年提出的二酮哌嗪类有机化合物的合成方法是由氨基酸衍生物在高沸腾有机溶剂中热脱水而成。

但是到目前为止，还没有关于3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物合成方法的报道。因此探讨一种成功有效的该物质及其盐取代物的合成方法，对于实现药物的有效传送具有非常重大的意义。

发明内容

3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的分子通式是：

其中当X为氢时，为3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪；当X为金属离子如锂、钠、钾等或铵根离子时，则为相应的3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪盐取代物。

当X为氢时，3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪的分子式是C20H28N4O8，分子量为452.5，常温下为白色粉末，熔点：280℃，pKa值：3.8-4.0，基本不溶于水，溶于弱碱性或碱性溶液，pH值为8.0下的溶解度为每毫升溶液0.15克，在室温、50％RH下吸水率为5％。分子结构为：

使用特定工艺，可以将3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物制成具有适宜性质(如颗粒大小、形状、结构强度、溶解度以及低毒性等)的药物载体颗粒，将有效药物成份加载到这种药物载体颗粒上所形成的药物微颗粒可以在低pH值下稳定，在生理pH值下分解，适于口服、注射或者吸入等给药方式实现有效的药物传送。

本专利发明了两种不同的合成路径，分别以ε-苄氧羰基-L-赖氨酸或N-6-三氟乙酰基-L-赖氨酸为一个起始材料，与对硝基富马酸单乙酯(或富马酸单乙酯酰氯)为另一个起始材料，经脱水环合、氢化、偶联、皂化、重结晶等步骤得到最终产物3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物。

方法一、以ε-苄氧羰基-L-赖氨酸和对硝基富马酸单乙酯为起始材料的合成方法：

如图1所示，3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的一个合成路线是以ε-苄氧羰基-L-赖氨酸作为起始原料A，在催化剂(如五氧化二磷)的作用下经脱水环合生成中间体3，6-双【4-(N-叔丁氧羰基)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪，再经氢化反应生成中间体3，6-双(氨丁基)-2，5-二酮哌嗪；生成的中间体3，6-双(氨丁基)-2，5-二酮哌嗪再与起始原料B对硝基富马酸单乙酯经偶联反应生成中间体(E)3，6-双【4-(N-乙氧羰基-2-丙烯基酰)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪，经皂化反应生成粗3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物，再经重结晶即可得到最终产物3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物。

方法二、以N-6-三氟乙酰基-L-赖氨酸和对硝基富马酸单乙酯(或富马酸单乙酯酰氯)为起始材料的合成方法：