[发明专利]一种塞克硝唑水溶性盐及其制备方法

说明书

本发明是一件分案申请，原申请号200810023502.0，申请日2008.03.28，申请人合肥工业大学，发明名称一种塞克硝唑水溶性盐及其制备方法。

一、技术领域

本发明涉及一种改性的化学药物及其改性方法，具体地说是一种塞克硝唑水溶性盐及其制备方法。

二、背景技术：

阿米巴虫和原生虫等严重影响了人类的健康，全球已有高达5亿人携带溶组织阿米巴，贾第虫感染者约为2.5亿，滴虫感染者约为2亿多。塞克硝唑对于上述感染的治疗非常有效。塞克硝唑，化学名为：1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。已报道塞克硝唑单剂量2g(或30mg/Kg)给药，对治疗贾第虫病、急性肠阿米巴病以及阴道毛滴虫病均非常有效，连续服用时塞克硝唑对原生虫囊和肝阿米巴也有抑制作用。单剂量给药不仅意味着极大地方便患者，由此带来的药物压力的缓解也可以降低耐药性的出现概率，世界卫生组织唯一推荐塞克硝唑作为单剂量治疗阿米巴痢疾的药物。

然而由于塞克硝唑水中溶解度约为34mg/mL，水溶性稍差，不能制成针剂以进行静脉注射和肌肉注射给药。用于静脉滴注时，其注射液的含量受到限制。国内所研制的塞克硝唑葡萄糖注射液的处方为：每100mL注射液含塞克硝唑400mg、葡萄糖5g，要发挥单剂量给药的优势，则需连续滴注5瓶。因此塞克硝唑滴注时溶剂量大且时间长，这给患者造成了不必要的痛苦。另外溶剂量大也给生产和储运过程带来不便。

美国专利5574167从提高稳定性，改善不良反应的目的出发制备了系列塞克硝唑的苯甲酸酯和脂肪酸酯，但未能使塞克硝唑的水溶性得到提高。

三、发明内容

本发明旨在提高塞克硝唑的水溶性以满足粉针剂等剂型的需要，同时更易达到疗效所需的单剂用量，所要解决的技术问题是对塞克硝唑进行改进，将其衍生为水溶性较好的盐。

本发明所称的塞克硝唑的水溶性盐是以下化学结构式所示的塞克硝唑磷酸盐：

M＝Na或K                          n＝0或1

本发明所称的塞克硝唑水溶性盐是以下化学结构式所示的塞克硝唑琥珀酸单酯盐：

M＝Na或K

塞克硝唑磷酸盐和塞克硝唑琥珀酸单酯盐均易溶于水，可在塞克硝唑范围内发挥药效，可加工成粉针剂或其他水溶性制剂等。

塞克硝唑磷酸盐的制备方法以塞克硝唑为原料，包括酯化、水解、成盐、重结晶等单元过程，所述的酯化是塞克硝唑与磷酸酯化试剂在有机溶剂中于0～100℃条件下反应生成中间体(Ⅰ)塞克硝唑二氯磷酸酯，直接加水搅拌水解，水解后减压浓缩至干得中间体(Ⅱ)，所述的成盐就是在水或/和甲醇溶剂中中间体(Ⅱ)与氢氧化钠(氢氧化钾)或碳酸钠(碳酸钾)或碳酸氢钠(碳酸氢钾)进行反应生成塞克硝唑磷酸二钠盐或二钾盐(简称塞克硝唑磷酸盐)，最后进行重结晶。

所述的磷酸酯化试剂选自三氯氧磷或四氯焦磷酸。若选用三氯氧磷时，最佳反应温度25～95℃，若选用四氯焦磷酸时，最佳反应温度为40～80℃。

所述的有机溶剂选自碳酸二甲酯或碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯或乙腈或氯仿或1，4-二氧六环或丙二醇二甲醚或四氢呋喃或丙酮等中的一种或两种以上混合溶剂。

重结晶溶剂选自无水乙醇或95％乙醇或正丙醇或丙酮水溶液等。

其化学过程如下式所示：

塞克硝唑琥珀酸单酯盐的制备方法以塞克硝唑为原料，包括酯化、成盐、重结晶等单元过程，所述的酯化是塞克硝唑与琥珀酸酐在叔胺催化剂存在条件下于有机溶剂中回流开环酯化生成中间体塞克硝唑琥珀酸单酯，经重结晶纯化；所述的成盐是在水或/和甲醇溶剂中，中间体与氢氧化钠(氢氧化钾)或碳酸钠(碳酸钾)或碳酸氢钠(碳酸氢钾)成盐反应生成塞克硝唑琥珀酸单酯钠盐或钾盐，最后经重结晶纯化。

所述的催化剂选自吡啶或4-二甲氨基吡啶或三乙胺或N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺或N-甲基吗啉等其他叔胺类化合物。

所述的有机溶剂选自乙腈或丙酮或环己烷或正己烷或甲苯或二甲苯或碳酸二甲酯或碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯等中的一种或两种以上混合溶剂。

重结晶溶剂选自乙醚或乙醇或水或95％乙醇或乙醚与二硫化碳混合液等。

其化学过程如下式所示：

四、具体实施方式

非限定性实施例叙述如下：

实施例1 塞克硝唑磷酸酯二钠盐的制备