[发明专利]一种水溶性双丙泊酚及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工制药领域，尤其涉及一种水溶性双丙泊酚及制备方法。

背景技术

丙泊酚是一种广泛使用的全身静脉麻醉注射麻醉药。它具有起效迅速，作用时间短，苏醒完全，剂量易于控制等优良特性。但由于是脂溶性化合物，难溶于水，目前主要采用脂肪乳剂形式进行静脉给药，这种脂肪乳剂有一定的副作用，如注射疼痛，脂代谢紊乱，高血脂症及易感染等。中国专利CN101633671A报道的一种水溶性磷酰基羧酸丙泊酚酯及衍生物。该专利公开的制备方法在磷酰化反应中，由于空间位阻较小易生成其它副产物，降低产品收率，且难以提纯。采用保护基团的方法，增加了生产成本，不利于工业化生产。

发明内容

针对上述技术问题，本发明要解决的技术问题是提供一种副作用小、安全性好、稳定性好且利于工业化生产的水溶性双丙泊酚。

本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的：一种水溶性双丙泊酚，其特征在于具有结构通式(Ⅰ)：

(Ⅰ)

式中n为整数0、1、2；R₁和R₂是H、卤素、1-6个碳的烷烃、芳香烃及其衍生物中的一种；X和Y分别是O或S中的一种；Z是Na、K、Cs、Li、NH₄、Ca、Mg中的一种；M和M″分别是H、卤素、1-6个碳的烷烃、芳香烃及其衍生物中的一种，M也可以等于M″。

进一步：在上述水溶性双丙泊酚中，当X和Y都是O时，则该水溶性双丙泊酚为a-磷酰氧基二羧酸双丙泊酚酯，具有结构通式(Ⅱ)

当X和Y都是S时，为a-硫代磷酰疏基二羧酸双丙泊酚酯，具有结构通式(Ⅲ)

当X是S，Y是O时，为a-磷酰疏基二羧酸双丙泊酚酯，具有结构通式(Ⅳ)

(Ⅳ)。

本发明还提供了上述水溶性双丙泊酚的制备方法，丙泊酚(a)在碱存在的条件下与RC(O)C(R₁)(Y′)(CR₂M)n(O)CR反应得到相应的酯(b)，继而与XP(Y)(OZ)₂反应得到水溶性的双丙泊酚(Ⅰ)

式中，Y′为卤素。所述的RC(O)C(R₁)(Y′)(CR₂M)n(O)CR的结构式为：

所述的XP(Y)(OZ)₂结构式为：

所述的碱选用有机胺、低碳醇钠、低碳醇钾、低碳醇锂，氢化钠中的一种。

与现有技术相比，本发明种的水溶性双丙泊酚具有结构通式(Ⅰ)：

式中n为整数0、1、2；R₁和R₂是H、卤素、1-6个碳的烷烃、芳香烃及其衍生物中的一种；X和Y分别是O或S中的一种；Z是Na、K、Cs、Li、NH₄、Ca、Mg中的一种；M和M″分别是H、卤素、1-6个碳的烷烃、芳香烃及其衍生物中的一种，M也可以等于M″。该水溶性双丙泊酚水溶性好，制成注射剂不需要加入脂类，表面活性剂等，增加了制剂的稳定性，可以有效地消除或减轻注射疼痛，克服了丙泊酚乳剂存在的缺点。相比水溶性单丙泊酚，减少了患者对不必要的磷的摄入，提高了药物安全性。水溶性双丙泊酚在体内迅速被碱性磷酸酶代谢产生活性药物丙泊酚比脂肪乳剂的丙泊酚产生更强的麻醉作用，且起效迅速。所以该水溶性双丙泊酚的水溶性好、性质稳定、无药理学毒性成分、易于在体内转化的丙泊酚前体药物。水溶性双丙泊酚是一种磷酸酯化的丙泊酚前体药物。不仅提高了母体化合物的水溶性，在体内迅速被碱性磷酸酶代谢产生活性药物丙泊酚。又可减少或去除注射疼痛，且比水溶性的单丙泊酚减少了不必要的磷的摄入量。改善其药代动力学性质，不改变母体化合物的药理性质，不引入毒性药效团。本发明充分利用磷酸基团，减少了磷的摄入，起效更快，且原料易得，反应条件温和，操作简便，易于工业化生产。

具体实施方式