[发明专利]4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类治疗肿瘤4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物的合成新方法。

背景技术

4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物被证实是一类体内和体外都具有明显抗肿瘤活性的分子，并且其对正常细胞毒副作用小，具体可参见本申请人的另一中国专利申请案CN2008100094484。因此开发这类化合物具有很重要的实用价值。

目前文献合成路线报导比较少，现有路线是以2-氯乙腈为原料先合成出2-氯乙酰亚酰乙酯盐酸盐，然后再与1-苄基哌嗪反应生成4-苄基哌连亚胺酰乙酯，最后使用一锅煮的方法得到最终产物。虽然该法路线短，但由于在反应中使用到试剂无水肼，该试剂属于剧毒危险品，购买困难。因此，本领域仍然需要一种安全、合成工艺路线简单、操作方便的工艺路线来制备4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种安全、简便的合成4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物的方法。本发明人意外地发现，使用水合肼代替无水肼通过一定工艺，可很容易地得到的4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物，并且这种新的合成方法具有安全、合成工艺路线简单、操作方便的优点。本发明基于上述发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了制备以下式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物的方法：

其中：R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C_1-8烯基、C_1-8烷基、磺酰胺基，该方法包括以下步骤：

(1)在适合的有机溶剂中，使水合肼与以下式1a所示醛化合物反应，

得到以下式1b化合物：

(2)在碱存在的条件下，在适合的有机溶剂中，使2-氯乙酰亚酰乙酯盐酸盐与上述式1b化合物反应，生成以下式1c化合物：

(3)在碱存在的条件下，在适合的有机溶剂中，使式1c化合物与以下式1d反应，

得到式I化合物；和任选的

(4)使所得式I化合物进行纯化、形成盐、和/或形成溶剂合物处理，

其中各中间体结构式中的符号R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地如式I所定义。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(1)所用的溶剂选自甲醇、乙醇、或其组合。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(2)所用的碱选自有机碱例如三乙胺。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(2)所用的溶剂选自甲醇、乙醇、或其组合。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(3)所用的碱选自无机碱例如碳酸钾或有机碱例如三乙胺。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(3)所用的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、或其组合。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，所述R₁和R₂是氢原子。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，所述R₃和R₄各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C_1-6烯基、C_1-6烷基。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，所述R₃和R₄各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C_1-4烯基、C_1-4烷基。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，所述式I化合物为以下式I-a化合物：

其中，R₃和R₄各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C_1-6烯基、C_1-6烷基。

在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，所述式I化合物为以下式I-a化合物：

其中，R₃和R₄各自独立地选自氢原子、羟基、C_1-4烯基、C_1-4烷基。