[发明专利]一种6-甲氧羰基吲哚酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体及相关催化化学技术领域，涉及到6-甲氧羰基吲哚酮(VI)制备方法。 

背景技术

6-甲氧羰基吲哚酮为目前正在进行III期临床药物的重要中间体，具有良好的市场前景，其现有合成方法如下： 

(一)以间硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与氯乙酸甲酯反应后再经Pd/C催化还原得到6-甲氧羰基吲哚酮(US 2003/0092756，US2000-678682)。该方法在进行苯环上的烷基化反应时，存在选择性差的问题，不仅生成异构体，而且总收率低、目标化合物的纯化困难，因此，不适于工业化生产。 

(二)以对甲氧羰基苄溴为起始原料，与氰化钠反应后经水解、硝化、还原和环合得到目标化合物(US2005-324037)。该路线使用了剧毒品氰化钠，对于操作者及环境危害大，不利于工业化生产。 

利用本发明的合成路线，合成6-甲氧羰基吲哚酮尚未见报道。本合成路线具有原料可商业获得、无异构体生成、收率高(70％以上)、成本和能耗低等优点，适于大规模商品化生产。 

发明内容

本发明的目的是提供一种合成路线简单、生产成本经济且适合大规模商品化生产的制备6-甲氧羰基吲哚酮的方法。 

本发明采用的技术方案： 

以3-硝基-4-甲基苯甲酸(式I)为起始物，与甲醇进行酯化反应得到3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)，再与草酸二酯在碱性条件下反应，得到3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯类化合物(式III)，式(III)化合物经过水解、氧化脱羰基和酸化得2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)，式(IV)化合物通过硝基还原、环合反应得到目标化合物6-甲氧羰基吲哚酮(式VI)。合成路线如下： 

其中R基团包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苯基、取代苯基。取代苯基包括氯苯、甲苯、二甲苯。 

本方法具体操作过程如下： 

(1)3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯的合成：3-硝基-4-甲基苯甲酸或3-硝基-4-甲基苯甲酰卤化物进行成酯反应，得到3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯。 

起始物包括3-硝基-4-甲基苯甲酸、3-硝基-4-甲基苯甲酰氯、3-硝基-4-甲基苯甲酰溴、3-硝基-4-甲基苯甲酰氟等。 

酯化反应过程包括3-硝基-4-甲基苯甲酸与甲醇、硫酸二甲酯或其他甲基化试剂在有或者无催化剂、有或无溶剂条件下进行的酯化反应；同时也包括3-硝基-4-甲基苯甲酸与各种酰卤化试剂反应，生成3-硝基-4-甲基苯甲酰卤化物后，与甲醇、硫酸二甲酯或其他甲基化试剂在有或者无催化剂、有或无溶剂条件下进行的酯化反应；或者直接使用3-硝基-4-甲基苯甲酰卤化物与甲醇、硫酸二甲酯或其他甲基化试剂在有或者无催化剂、有或无溶剂条件下进行的酯化反应。 

反应使用溶剂包括：甲醇、硫酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷，乙醚、丙醚、正丁醚、二硫化碳、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、环己烷、正己烷、正庚烷、己二酸二甲醚、二甲基亚砜等。优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚。 

反应使用催化剂包括：硫酸、盐酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钙、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、苯甲酸、苯乙酸、丝氨酸、络氨酸、枸橼酸、酒石酸、草酸等 有机或无机酸。 

(2)3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯(式III)的合成：3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯(式II)在碱的作用下，与草酸二酯反应得到3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯(式III)。 

使用的碱包括：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾。 

反应溶剂包括：甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丙基酮、丙酮、异丁酮、苯乙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二溴乙烷、硝基苯、二甲亚砜。反应温度范围为-20℃～180℃。 

(3)2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)的合成：3-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)-2-氧代丙酸酯(式III)在催化剂作用下发生水解反应，然后加入氧化剂进行脱羰基反应，再酸化即得2-硝基-4-甲氧羰基苯乙酸(式IV)。