[发明专利]一种胺和氨基酸烷基化的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种胺和氨基酸，尤其是涉及一种胺和氨基酸烷基化的方法。

背景技术

胺是一类很重要的化学物质。不仅在大型或者精细化工中作为聚合物和染料，而且在药物和农药化学当中扮演着重要角色。很多天然产物，如生物碱、氨基酸和核苷酸中都含有氨基的官能团。由于氨基部分独特的生物学特性，因此在许多化学药物化学治疗中发挥着核心作用。

在有机合成化学中，胺烷基化是一类最基础、最重要的反应。通常胺烷基化的方法主要有以下3种方法：

1、通过胺与卤代烃的烷基化反应，但是这种方法会产生废弃的盐作为副产物，从环境保护的角度考虑这是不可取的。

2、醛或酮的还原氨基化，但这种方法通常需要苛刻的还原性条件，许多官能团在此条件下不容易共存。上述两类反应的原料，卤代烃和醛酮一般需从醇制备得到。

3、通过过渡态金属催化醇作为烷基化试剂的方法。通常文献报道的方法只适用于芳香胺类的化合物，而且通常需要均相催化剂，在高温条件下才能实现，例如钌、铑、铱等催化剂。2009年，Ruano及其合作者在Chem.Commun.上报道了，以兰尼镍为催化剂，醇作为烷基化试剂，芳香伯胺及其N-亚砜基衍生物还原单烷基化的方法。

在现有的工业技术中，N-甲基取代的胺通常是通过醇与甲胺或者二甲胺在高温高压下，以铜、镍或者钴为基的氢化/脱氢催化剂上进行反应。

英国专利GB-B-1 106 084公开了一种二甘醇与一甲胺，在一种含有例如CuO/ZnO的沉淀催化剂上，在150～400℃，在30～400bar下进行的反应。

美国专利US 3 709 881公开了二甘醇与甲胺在一种镍催化剂上，例如在硅藻土上的镍，在100bar和在225～250℃进行的反应，生成产率20％～60％的N-甲基吗啉。

以上两种在应用和产率方面都不令人满意，且反应条件苛刻。

再有，欧州专利EP-A-0 440 829公开了再含铜的沉淀催化剂(由在多孔的氧化铝上合氧化铝水合物上的铜构成)上，在催化剂量的碱性碱金属或碱土金属化合物存在下，从二醇和烷基胺制备N-取代的环胺。虽然这种方法能满足产率的工业要求，但是这种情形下所用的催化剂有效期有限且机械稳定性不足。

2002年，中国专利CN 1083827C公开了一种在氢气存在下，在BaO，Cr₂O₃和ZnO为催化剂，醇作为烷基化试剂，烷基胺或二烷基胺直接烷基化的方法，但是此方法的反应体系复杂，应用范围很有限。

综上所述，发展一种高效、温和、环境友好的胺烷基化方法显得尤为重要。

N，N-二甲基氨基酸是组成环肽生物碱的一类重要化合物，超过200种的环肽生物碱含有此类特征结构，一些具有生物活性的天然产物中发现的N-甲基和N，N-二甲基氨基酸残基如下所示：

N，N-dimethyl  N，N-dimethylleucine  N，N-dimethylisoleucine

valine(Dov，1)  (N，N-diMe-Ieu，2)  (N，N-diMe-Ile，3)

N，N-dimethyl-  N-Methyl-trans-4-  N-methylpipecolic acid

phenylalanine(4)  hydroxy-L-proline(5)  (Mep)(6)

例如N，N-二甲基缬氨酸在许多生物碱中均能找到，如海兔毒素10和15，还有他们的类似物如TZT-1027(auristatin PE)、西马多丁(LU103793)和synthadotin(ILX651)，这些化合物均作为抗癌药物进行二期临床试验。

最近，从海洋蓝细菌中分离得到的grassystatins A-C也含有此类的氨基酸残基，它们都是潜在的组织蛋白酶E的抑制剂。氨基酸残基4～6均能在环肽的生物碱中找到。另外，化合物7是一种天然产物。特别要强调的是化合物8(Mep)，它是一族抑制癌细胞增长的天然产物tubulysin的残基片段，此类天然产物的抑制癌细胞增长活性是长春碱和紫杉醇20～100倍。所以，发展一种温和的、绿色的、化学选择性的方法应用于氨基酸残基的合成上，在制药工业上具有很好的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效、温和、环保、化学选择性的胺和氨基酸烷基化的方法。

本发明的技术方案是在氢气条件下，以Pd/C或Pd(OH)₂/C作为催化剂，醇作为烷基化试剂。

本发明的具体步骤如下：