[发明专利]含哌嗪的噻吩并吡啶酮类衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗恶性肿瘤作用的化合物及其制备方法。

背景技术

肿瘤是威胁人类生命的常见疾病，据统计，每年全球肿瘤死亡总数达700万人，我国每年死于肿瘤者100多万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因。传统的化疗药物临床上治疗效果明显，缺点在于：特异性低，选择性差，导致明显的毒副作用，容易产生严重的肿瘤多药耐药现象，限制了临床的应用，寻找安全和有效的抗肿瘤药物一直是医药界的追求目标。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开一类含哌嗪的噻吩并吡啶酮类衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了以一类含哌嗪的噻吩并吡啶酮衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明的再一个目的在于，公开了一类含哌嗪的噻吩并吡啶酮衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明还有一个目的在于，公开了一类含哌嗪的噻吩并吡啶酮衍生物及其药用盐，作为抗恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗肝癌、白血病、结肠癌、口腔癌药物方面的用途。

本发明具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

n＝1，2；

R¹，R²为氢，C₁-C₃烷基，卤素，卤代甲基。

本发明所述的C₁-C₃烷基及卤素、卤代甲基具体代表甲基，乙基，丙基，异丙基，氟，氯，三氟甲基等。

本发明涉及的具有式I结构的化合物，其中部分化合物为：

I-1  5-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酰基)-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮；

I-2  5-(2-(4-对甲基苯基哌嗪-1-基)乙酰基)-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮；

I-3  5-(2-(4-邻氟苯基哌嗪-1-基)乙酰基)-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮；

I-4  5-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮；

I-5  5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮；

I-6  5-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮；

I-7  5-(3-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)-(5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮。

本发明中的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸所成的盐。其中特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。

式I化合物的制备路线：

其中X为卤素。

5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮与卤代酰卤，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯等溶剂中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠等缚酸剂存在下，-30℃～35℃反应制得关键中间体。中间体再与哌嗪类化合物在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠等缚酸剂存在下，0℃～90℃反应制得化合物I。

将反应制得各种中间体或所得产物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，滴加无机酸或有机酸的溶液，制成药学上可接受的盐。

具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚溶液至pH＝2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔牛磺酸，加热搅拌得其牛磺酸盐；抑或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸溶液至pH＝3，制成硫酸盐，等等。