[发明专利]5，6，7，4′-四羟基黄酮粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种用于5，6，7，4′-四羟基黄酮粉针剂及其制备方法。

背景技术

心脑血管疾病是当今世界上死亡率最高的疾病，每年夺去近7000万人以上的生命，占全球死亡总数1/4左右，并使成千上万的患者致残。随着社会高速发展，以及饮食结构的改变和环境污染的恶化，心脑血管疾病发病率呈加速趋势，年龄明显趋于中青年化，给社会和家庭带来极大损失和痛苦。心脑血管疾病已严重威胁着人类的健康与生命，尤其是在中国的大中城市里，心脑血管疾病死亡率已占人口死因的50％以上，脑卒中死亡率更是高得惊人，我国脑卒中幸存者约有500万人以上，其中75％以上已有不同程度丧失劳动力。

灯盏细辛(Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz)属菊科短亭飞蓬类植物，具有活血化瘀、散寒解表、舒经活络等功效，临床常用于治疗心脑血管疾病。5，6，7，4′-四羟基黄酮又名野黄芩素，为灯盏细辛的黄酮有效成分之一。5，6，7，4′-四羟基黄酮既可通过植物提取方式从灯盏细辛等植物中获得，也可通过人工化学方式合成而得。

研究表明，5，6，7，4′-四羟基黄酮具有增加脑、冠状血管血流量，降低血管阻力，抗血小板、红细胞凝聚，降低血液粘稠度等作用。有人对5，6，7，4′-四羟基黄酮在动物体内的药代及动力学进行了研究，认为动物口服5，6，7，4′-四羟基黄酮后的代谢产物为灯盏花乙素，其药动学行为呈非线性，与灯盏花乙素相比，其相对生物利用度为301.8％。

然而，由于5，6，7，4′-四羟基黄酮难溶于水，因此，很难将其开发为水溶性的注射剂，这极大地制约了5，6，7，4′-四羟基黄酮的临床应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种质量稳定、安全性高的5，6，7，4′-四羟基黄酮粉针剂，所述粉针剂以质量百分比计包含：5，6，7，4′-四羟基黄酮5～70％，药用碱0.1～25％，余量为水溶性药用辅料。

本发明根据5，6，7，4′-四羟基黄酮的物理化学特性、药理特性和药代动力学特性，结合心脑血管疾病对临床用药的剂型特点和要求，研究发明了以5，6，7，4′-四羟基黄酮、药用碱和水溶性药用辅料为组分，形成稳定的、水溶性好的冻干粉针剂制剂。

作为优选，所述药用碱为碱性氨基酸或无机碱的一种或两种以上的组合。

更优选地，所述碱性氨基酸包括精氨酸、组氨酸或赖氨酸。

更优选地，所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、乳酸钠、柠檬酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

作为优选，所述水溶性药用辅料为氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖中的一种或者两种以上的组合。

本发明还提供所述粉针剂的制备方法，由以下步骤组成：

步骤1：取5，6，7，4′-四羟基黄酮加入30～100倍重量的注射用水使其溶解，加入药用碱调节PH值至6～8；

步骤2：加入水溶性药用辅料，采用微孔滤膜过滤，滤液分装，采用速冻法降温，每分钟降低10～15℃，直至溶液降温到-30～-50℃，维持2～3小时，再升温至-20～-35℃，进行真空升华干燥。

作为优选，还包括消毒灭菌步骤。

作为优选，所述制备方法中，药用碱为碱性氨基酸或无机碱的一种或两种以上的组合。更优选地，碱性氨基酸包括精氨酸、组氨酸或赖氨酸；所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、乳酸钠、柠檬酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

作为优选，所述制备方法中，水溶性药用辅料为氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖中的一种或者两种以上的组合。

根据心脑血管疾病的病理特点和临床用药要求，治疗心脑血管疾病的药物适合于开发为注射剂，通过肌肉或静脉注射的方式给药。众所周知，水是注射剂的最佳溶剂，不仅经济，而且安全性高。然而，由于5，6，7，4′-四羟基黄酮难溶于水，因此，很难将其开发为水溶性的注射剂，这极大地制约了5，6，7，4′-四羟基黄酮的临床应用。

本发明是利用5，6，7，4′-四羟基黄酮分子结构中的酚羟基活性，可与常用的碱性氨基酸如精氨酸、组氨酸、赖氨酸，或与无机碱性物质如碳酸钠、碳酸钾、乳酸钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等形成比较稳定的复盐或金属盐，从而大大增加了5，6，7，4′-四羟基黄酮在水中的溶解度，这样既拓宽了该药物的给药途径，又减少或避免其不良副作用，既增加了药物及其制剂的稳定性，又显著提高了其生物利用度，保证了药物在临床使用中取得良好的疗效。