[发明专利]6-烃氧基-2-烷硫基-8-氮杂嘌呤及其合成

说明书

技术领域

本发明涉及一类以8-氮杂嘌呤为母体，6-位为烃氧基、2-位为烷硫基的化合物及其合成方法，这类化合物及其衍生物具有潜在的生物医学活性，如抗病毒、抗癌和治疗心血管疾病等，发明属于有机药物合成技术领域。

背景技术

嘌呤广泛参与遗传和代谢等多种生命活动，是生物体重要的内源物质。许多以嘌呤为母体的化合物广泛应用于生物及医药领域，如抗病毒、抗癌和治疗心血管疾病等。随着生物技术的不断进步，嘌呤类化合物的潜在药物也在不断地进行着研究、临床试验和上市。在嘌呤的类似物中，有一类是嘌呤环的8-位CH被N原子所取代而形成8-氮杂嘌呤(IUPAC命名为1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶)。在8-氮杂嘌呤环的2-，6-，9-位分别引入某些取代基团，特别是嘌呤环上C-2连有S原子，其衍生物的生物医学活性将有显著提高。

最初人们发现肌苷分子中的次黄嘌呤(6-羟基嘌呤)被8-氮杂次黄嘌呤取代而得到的8-氮杂肌苷，可以显著地提高其抗腺癌Ca755活性，此后又发现8-氮杂肌苷对于白血病L1210也具有一定的治疗作用。近年来，人们又发现与ADP和ATP结构相似的嘌呤C-2位含有硫原子的腺嘌呤核苷类似物具有抗血小板凝集的作用，在P2Y受体活性测试方面有着很好的活性，而且毒副作用小，具有开发成为新一类抗血栓药物的前景。其中以AR-C78511和AZD6140为代表的6-烷氨基-2-烷硫基-8-氮杂嘌呤衍生物已经分别于1997年和2000年申请了专利，且AZD6140目前已经处于Ⅲ期临床试验阶段。

基于以上对6-位含有N原子的2-烷硫基-8-氮杂嘌呤衍生物有着广阔的应用价值，而对于6-位含有O原子的2-烷硫基-8-氮杂嘌呤化合物至今还未见有相关的报道，因此本发明对于6-烃氧基-2-烷硫基-8-氮杂嘌呤类化合物进行了研究。

发明内容

本发明的目的是提供8-氮杂嘌呤为母体，2-位为不同烷硫取代基，6-位烃氧基的一系列化合物及其合成方法。

本发明的8-氮杂嘌呤为母体，2-位为不同烷硫取代基，6-位烃氧基的6-烃氧基-2-烷硫基-8-氮杂嘌呤化合物，其化学结构式通式如下：

R₁、R₂分别为C₁-C₁₂的链状或者环状的烷基，或者为H、苯基或芳基，R₁与R₂相同或者不同。

本发明中链状烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等；环状烷基包括但不限于环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、环己基等；芳基包括但不限于苯基、烷基苯取代基(如邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、二甲苯基、乙苯基等)或苯的衍生物取代基(如硝基苯基、氨基苯基、氟苯基、烷氧苯基等)。

本发明中的化合物通过以下合成路线来制备：

以2-硫代巴比妥酸(Ⅰ)为原料，进行2-位巯基的烷基化，引入不同的取代基(Ⅱ)。然后再对芳环上的C-5位进行硝化得到(Ⅲ)，再将(Ⅲ)的两个羟基进行氯代得到(Ⅳ)，再氨解使得(Ⅳ)的一个氯原子发生氨解反应得到(Ⅴ)，再将化合物(Ⅴ)中的硝基还原得到(Ⅵ)，在弱酸性条件下(Ⅵ)与NaNO₂反应形成重氮盐后再进一步发生偶联反应可得到(Ⅶ)，用适当的醇钠(或酚钠)使得(Ⅶ)发生醇解(或酚解)反应再酸化处理后即可得到6-烃氧基-2-烷硫基-8-氮杂嘌呤(Ⅷ)。

本发明是基于6-烃氧基-2-烷硫基-8-氮杂嘌呤为母体的一系列化合物，其化合物的制备方法如下：

a)将1.0equiv 2-硫代巴比妥酸溶于1.0equiv NaOH的水溶液中，充分溶解后加入1.0equiv卤代烷R₁X(X＝Cl或Br，Ⅰ)，室温条件下反应2～72h，再用盐酸调节pH＝3～4即可析出产物2-烷硫基-4，6-二羟基嘧啶Ⅱ。

b)在50～60℃条件下，将1.0equiv 2-烷硫基-4，6-二羟基嘧啶少量多次地加入到足量的浓HNO₃与冰醋酸的混合体系中，其中浓HNO₃ 2.35equiv，浓HNO₃与冰醋酸的体积比为1∶3，投料完毕后继续保持反应在该温度下进行1h，用足量的溶剂稀释过量的酸可析出固体产物5-硝基-2-烷硫基-4，6-二羟基嘧啶Ⅲ，所述溶剂为水、乙酸乙酯等。