[发明专利]制备普拉格雷中间体的方法及其在合成普拉格雷中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化工和制药领域，特别提供了一种普拉格雷中间体的新的合成方法，及此中间体在合成普拉格雷中的应用。

背景技术

普拉格雷(prasugrel)是由美国Eli Lilly和日本Sankyo公司共同开发的口服抗血小板药物，于2009年2月23日获得欧盟批准上市，2009年7月10日获得FDA批准上市，商品名为Efient。

现有技术中普拉格雷的合成路线主要是sankyo公司的原始合成路线(CN92111584)，以邻氟溴苄为起始原料，将其制成格式试剂后与环丙基腈缩合得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，然后将其α位溴代，再与2-噻吩酮并吡啶发生取代反应，所得产物经过乙酰化后得到普拉格雷。

但上述方法存在较大的缺陷，作为制备普拉格雷的重要原料，化合物1在市场上并没有廉价的工业品。而且在专利US470510中，其合成是由N-三苯甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在-40℃的低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应得到N-三苯甲基-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮，最后与甲酸反应得到。由于正丁基锂易燃易爆，大规模的工业生产过于危险；因此，迫切需要开发一种安全、高效的合成化合物1的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供制备普拉格雷中间体-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的方法，该方法克服了现有合成技术中的缺陷，安全而且收率高，非常适于工业化生产；将本发明的方法应用于普拉格雷的合成，总收率较现有技术有所提高。

本发明采取的具体技术方案如下：

一种医药中间体

如果需要的话，上述的医药中间体还可以是对应的盐，优选为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。

上述医药中间体的制备方为：

(1)、将化合物2中的胺基进行保护，得到化合物3；

其中，保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、9-芴氧羰基、对甲苯磺酰基等；

(2)、化合物3氧化得到化合物4；

(3)、脱除化合物4中胺基保护基得到化合物1。

本发明所述步骤(1)中，反应所使用的溶剂是本领域技术人员已知的，包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈等，优选四氢呋喃和乙腈。反应温度根据所用溶剂会有所差异，但本领域的技术人员可以选定最佳的温度范围。反应中需要使用敷酸剂，包括无机碱和有机碱，如碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等，优选二异丙基乙胺。

本发明所述步骤(2)，需要在高压反应釜中进行，使用的溶剂为乙酸和水混合溶剂，体积比1∶0.1～10，优选1∶0.5～5。使用的金属盐包括但不限于氯化铁、硫酸铁、硫酸氢铁、氯化铜、硫酸铜、硫酸氢铜，优选氯化铁和硫酸铜，化合物3与金属盐的摩尔比为1∶0.1～30，优选1∶1～20。反应条件为室温，压力为0.3～2MPa，优选0.5～1.5MPa。

本发明所述步骤(3)，反应使用的溶剂是本领域技术人员已知的，包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、DMF等。所使用的脱除保护基的试剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、氢氧化钾、水合肼、哌啶。具体的使用方法也是本领域技术人员已知的。

本发明所述的制备方法中，如果需要的话，目标化合物可以转化为相对应的盐，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。

本发明的优点：发明了一种合成普拉格雷核心中间体2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的新方法及其在合成普拉格雷中的应用，使用本发明的方法，可以安全且以满意收率制备2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮，非常适于大规模的工业化生产；使用本发明的中间体来制备普拉格雷，总收率也比现有的制备方法有所提高。

具体实施方式

下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的说明。

实施例1

本实施例所述5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物3)的制备方法为：将4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(7.0g)、二异丙基乙胺(7.2g)、乙腈(30mL)混合，加入乙酸酐(5.6g)，室温搅拌5小时。溶液浓缩至干，加入乙酸乙酯和水，分液，水相萃取两次后合并有机相，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶8.1g，收率89％。

实施例2