[发明专利]制备(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-羧酸酯或其盐的方法和中间体

说明书

本申请是分案申请，其母案是申请日为2004年6月15日、申请号为200480016639.3、发明名称为“制备(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3，1，0]己烷-2-羧酸酯或其盐的方法和中间体”的申请。 

优先权申请

本专利申请要求2003年6月17日申请的US临时申请系列号60/479,516的优先权。 

技术领域

本发明涉及制备具有如下结构式I的(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3，1，0]己烷-2-羧酸酯或其盐的方法和中间体： 

背景技术

(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3，1，0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐在2001年7月19日申请的US专利申请系列号09/908,955和2002年1月18日申请的10/052,386中公开，它们列为本文参考文献。 

式I化合物是用于制备具有如下结构式Z的丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的关键中间体： 

式Z化合物用于治疗丙型肝炎和相关疾病。具体地说，式Z化合物是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂。 

人们仍然需要合成用于治疗或预防或减缓丙型肝炎的一种或多种症状的化合物的方法。 

考虑到丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的重要性，新的，新颖的制备该拮抗剂的方法始终是感兴趣的。 

发明概述 

在一项实施方案中，本申请涉及制备式I化合物的方法： 

其中R³选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基。 

本发明还涉及在制备式I化合物过程中制备的某些中间体化合物。 

制备式I化合物的方法包括： 

(1)在手性试剂存在下用R¹OH去对称式II化合物以得到式III化合物： 

其中R¹选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷基芳基、环烷基、环烷基烷基、环烯基和环烯基烷基； 

(2)氨化式III化合物以得到式IV化合物： 

(3)还原式IV化合物的酰胺和酯官能团以得到式V化合物或其盐： 

或其盐； 

(4)保护式V化合物的氨基以得到式VI化合物： 

其中P表示保护基团； 

(5)氧化式VI化合物以得到式VII化合物： 

(6)在式VII化合物中加成R²OH以得到式VIII化合物： 

其中R²表示H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基； 

(7)氰化式VIII化合物以得到式IX化合物： 

(8)用MOR³或R³OH将式IX化合物水解为式X化合物： 

其中M选自Li、Na和K，R³选自烷基、芳基、芳烷基和环烷基；和 

(9)脱保护式X化合物以得到式I化合物： 

或任选作为其盐分离。 

本发明制备式I化合物的方法具有若干优点：本文公开的方法是高收率方法，具有杰出的立体化学控制，不需要任何色谱法纯化。 

发明描述 

如上和整个说明书中使用的如下术语应理解为具有如下含义，除非另有说明：