[发明专利]一种纳米制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说，本发明涉及一种难溶性药物的纳米混悬剂及其颗粒化制剂及其制备方法，该制剂采用高速剪切和高压乳匀法制备纳米混悬液，然后进一步将纳米混悬液采用流化床或喷雾干燥法制备成固体化颗粒，颗粒可进一步制备成片剂或胶囊剂。制备过程中不需乙醇等有机溶剂，降低了生产成本，避免了环境污染。

技术背景

目前40％以上的在研药物存在水溶性差的问题，这使潜在的优良品种不能上市或者不能充分发挥疗效。因此解决难溶性药物生物利用度低的问题非常迫切。目前常用的共溶剂增溶、环糊精包合和乳剂等技术都有一定的局限性，例如共溶剂存在有机溶剂毒副作用、配伍时药物析出等问题；环糊精包合对药物分子的大小有特殊要求；乳剂则要求药物在油相中有较高的溶解度。

纳米混悬剂(nanosuspensions)是近年来药剂学领域研究的热点之一，是一种纳米载体类药物，作为一种中间剂型，可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型。纳米混悬剂作为一种新的给药剂型，与传统意义上的基质骨架型纳米体系不同，纳米混悬剂无需载体材料，它可通过表面活性剂的稳定作用，将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系，增大了药物比表面积。纳米混悬剂能提高制剂中药物的载药量，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。纳米混悬液经口服给药，可增加药物在黏膜的粘附性，延长胃肠道滞留时间，减少吸收的个体差异性；提高药物吸收速度和吸收率，提高生物利用度，增加药物的溶出。

普罗布考(Probucol)，化学名为4，4′-[(1-甲基亚乙基)二双]2，6-二(1，1-二甲基乙基)苯酚，最初用于临床主要用于治疗高胆固醇血症，主要降低血清胆固醇。近几年随着对其药理作用的认识不断深入，发现其有抗氧化及抗动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的作用，能够降低氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)的水平，预防或延缓动脉粥样硬化的发生和发展，同时还具有抗经皮冠状动脉介入(percutaneous comnaryintervention，PCI)术后再狭窄、防治心血管事件、保护肝脏等多种作用。普罗布考口服给药，市售剂型主要为片剂。普罗布考难溶于水，口服生物利用度约10％，且个体差异较大。

发明内容

本发明公开了一种难溶性药物的纳米混悬液、其颗粒化制剂及其制备方法，发明人进行了纳米混悬液处方工艺的研究，涉及辅料筛选及制备方法，将难溶性药物如普罗布考等制备成纳米混悬液。

纳米混悬液作为一个新的给药剂型，本身还存在一定的缺点，比如，纳米混悬液贮存期间会发生纳米粒的聚集、沉降，粒径、晶核变大等现象，这些变化进一步影响其生物利用度。

纳米混悬剂可以作为一种中间剂型，可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型。本发明涉及进一步将纳米混悬液制备成固体颗粒剂。由于纳米粒存在于固态条件下，与纳米混悬液相比，进一步增加了纳米粒的制剂稳定性。

本发明的另一个目的是提供一种纳米混悬液制的固态颗粒剂及其制备方法，主要采用流化床法或喷雾干燥的方法，将纳米混悬液制备成的固态颗粒剂，并且颗粒可进一步制备成片剂或胶囊剂。

为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种纳米混悬液，其特征在于该制剂含有按该制剂重量计的如下成分：

活性成分            1％～50％

表面活性剂          0.1％～30％

润湿剂              0.05％～10％

水                  20％～98％

优选地，本发明提供了一种纳米混悬液，其特征在于该制剂含有按该制剂重量计的如下成分：

活性成分             5％～30％

表面活性剂           0.1％～10％

润湿剂        0.1％～5％

水            60％～98％

优选地，在本发明的纳米混悬液中，所述活性成分为水难溶性药物。

在本发明所述的纳米混悬液制剂中，所述活性成分优选为普罗布考、水飞蓟宾、伊曲康唑、格列喹酮等水难溶性药物。